Método para preparar zofenopril cálcico.

Un método para preparar zofenopril cálcico, que comprende los pasos de:

(a) combinar una solución acuosa de una sal de calcio y una solución de una sal de zofenopril que no sea zofenopril cálcico en un solvente orgánico miscible con agua,

(b) mantener la mezcla resultante hasta que precipite el zofenopril cálcico, y

(c) separar el zofenopril cálcico de la suspensión.

Método para preparar zofenopril cálcico Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para preparar zofenopril cálcico. El zofenopril cálcico, sal cálcica de (4S)- 1-[(2S)-3-benzoiltio-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolina, tiene la estructura siguiente:

Ca2+

Antecedentes de la invención

El proceso de fabricación de muchos productos farmacéuticos es obstaculizado por el hecho de que el compuesto orgánico que es el principio activo es difícil de manipular durante el proceso de fabricación. Estas dificultades pueden resultar en que se impartan propiedades indeseables al fármaco o la forma farmacéutica final. Además, puede ser difícil controlar la forma polimórfica del principio activo a través de todo el proceso de fabricación.

Para los productos farmacéuticos en los cuales el principio activo puede existir en más de una forma polimórfica, es particularmente importante asegurar que el proceso de fabricación del principio activo proporcione un solo polimorfo con un nivel constante de pureza polimórfica. Si el proceso conduce a polimorfos con diversos grados de pureza polimórfica y/o el proceso no controla la interconversión polimórfica, pueden surgir serios problemas con la disolución y/o biodisponibilidad en la formulación farmacéutica terminada que contiene el principio activo. El zofenopril cálcico, sal cálcica de (4S)-1-[(2S)-3-benzoiltio-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolina, es un inhibidor de ACE de acción prolongada, no peptídico, activo por vía oral. Se comercializa para el tratamiento de la hipertensión bajo el nombre comercial Zoprace®.

El zofenopril y los métodos para su preparación se describieron por primera vez en la patente de Estados Unidos US 4,316,96. Dos polimorfos de zofenopril cálcico, las formas A y B, se dieron a conocer en la patente de Estados Unidos US 6,515,12 y en la solicitud de patente internacional WO /7984. También se dio a conocer en US 6,515,12 y en WO /7984 que el polimorfo A es mucho más adecuado desde el punto de vista industrial que la forma B. Las formas polimórficas A y B de zofenopril cálcico dadas a conocer en US 6,515,12 y WO /7984 tienen los patrones de XRD siguientes:

Tabla 1 - Posición de comparación XRD [26 valores]

Un método para la preparación de zofenopril cálcico dado a conocer en US 4,316,96 produce principalmente el polimorfo A, pero siempre hay contaminación con el polimorfo B en grado variable (nunca inferior a 2%). Una síntesis alternativa descrita en US 4,316,96 proporciona un producto parcialmente amorfo, con características muy variables, en el cual el polimorfo A, cuando está presente, lo está en concentraciones mucho menores que las obtenidas en el proceso precedente.

Un proceso para la preparación de la forma A, supuestamente pura, se da a conocer en US 6,515,12 y WO /7984, y se resume a continuación:

(a) reacción de cloruro de ácido S(-)-3-benzo¡lt¡o-2-met¡l-propanoico y cis-4-feniltio-L-prolina en agua a un pH que varía entre 9. y 9.5 y recuperación de zofenopril en forma áclda,

(b) salificación del ácido zofenopril con una sal de potasio en una solución alcohólica y recuperación de la sal de potasio resultante,

(c) conversión de la sal de potasio en sal de calcio por adición de una solución acuosa de sal de potasio de zofenopril a una solución acuosa de cloruro de calcio a una temperatura de hasta 9 °C con siembra simultánea para promover la precipitación del polimorfo A.

Sin embargo, el método anterior para la preparación del polimorfo A tiene los inconvenientes siguientes:

La reacción se lleva a cabo a una temperatura relativamente elevada (hasta 9 °C) a la cual la ¡nterconversión de los polimorfos es posible.

El polimorfo A se puede obtener por el proceso anterior, pero el producto está siempre contaminado con el polimorfo B.

La pureza química por HPLC del zofenopril obtenido es sólo de 97-98%.

Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de un proceso mejor para la preparación de la forma A del zofenopril cálcico con alta pureza polimórfica. También se mantiene la necesidad de un proceso mejor para la preparación de zofenopril cálcico con alta pureza química.

Objetivo de la invención

Es un objetivo de la presente Invención proporcionar un proceso para la preparación del polimorfo A de zofenopril cálcico de elevada pureza óptica, en particular la forma A de zofenopril cálcico que esté sustanclalmente exenta de forma B u otros polimorfos. También es un objetivo de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de zofenopril cálcico de alta pureza química.

El proceso de la presente invención se puede utilizar para proporcionar el polimorfo A de zofenopril cálcico de alta pureza óptica. El proceso de la presente invención también se puede utilizar para proporcionar zofenopril cálcico de alta pureza química.

El zofenopril cálcico preparado por el proceso de la presente invención se puede utilizar en composiciones que

contengan el polimorfo A del zofenopril cálcico de alta pureza óptica. El zofenoprll cálcico preparado por el proceso de la presente Invención también se puede utilizar en composiciones que contengan zofenopril cálcico de alta pureza química.

El proceso de la presente invención se puede utilizar para proporcionar zofenoprll cálcico en una forma cristalina sólida que proporcione al compuesto mejores propiedades de manipulación (como mayor resistencia a la compresión y/o micronización) y/o mejores propiedades como producto farmacéutico, y permita el control estricto de la pureza y/o de la forma polimórfica durante la fabricación.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un método para preparar zofenopril cálcico que comprende los pasos de:

a) combinar una solución acuosa de una sal de calcio y una solución de una sal de zofenopril que no sea zofenopril cálcico en un solvente orgánico miscible con agua,

b) mantener la mezcla resultante hasta que precipite el zofenopril cálcico, y

c) separar el zofenopril cálcico de la suspensión.

El método de la presente invención se puede usar para proporcionar la forma A de zofenopril cálcico, sustancialmente exenta de otras formas de zofenopril cálcico. La forma A de zofenopril cálcico tiene picos de XRD a sustancialmente los ángulos de dispersión 2 siguientes: 4.3, 7.4, 8.7, 1.1, 1.8, 11.7, 13., 14.8, 16., 17.2, 18.2, 19., 2., 21.7, 23.5, y 24.6.

En el contexto de la presente solicitud, la expresión 'sustancialmente exenta' de otras formas de zofenopril cálcico significa que la forma A de zofenopril cálcico contiene menos de 6% de otras formas cristalinas o amorfas de zofenopril cálcico, preferentemente menos de 5%, preferentemente menos de 4%, preferentemente menos de 3%, preferentemente menos de 2%, preferentemente menos de 1%.

El método de la presente invención también puede proporcionar zofenopril cálcico de una pureza química de más de 98.5%, preferentemente de más de 99%, preferentemente de más de 99.3%, medida por HPLC.

El zofenoprll cálcico preparado por el método de la presente invención se puede usar en una composición farmacéutica que contenga zofenopril cálcico.

El zofenoprll cálcico preparado según el método de la presente invención se puede usar para la fabricación de un medicamento destinado... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar zofenopril cálcico, que comprende los pasos de:

(a) combinar una solución acuosa de una sal de calcio y una solución de una sal de zofenopril que no sea zofenopril cálcico en un solvente orgánico miscible con agua,

(b) mantener la mezcla resultante hasta que precipite el zofenopril cálcico, y

(c) separar el zofenopril cálcico de la suspensión.

2. Un método como el reivindicado en la reivindicación 1, en el que la sal de calcio utilizada en el paso (a) es:

(i) soluble en agua; y/o

(¡i) cloruro de calcio, bromuro de calcio, yoduro de calcio, formiato de calcio, acetato de calcio, propionato de calcio, butlrato de calcio, ¡sobutirato de calcio, a-metil butirato de calcio u óxido de calcio; y/o (¡ii) cloruro de calcio.

3. Un método como el reivindicado en la reivindicación 1 o 2, en el que la sal de zofenopril utilizada en el paso (a) es:

(I) una sal de litio, sodio, potasio, magnesio, amina o aminoácido de zofenopril; y/o (¡i) sal de potasio de zofenopril o sal de diciclohexllamlna de zofenopril.

4. Un método como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el solvente orgánico miscible con agua es:

(i) un alcohol, una cetona alifática, acetonitrllo, formamida, N,N-d¡met¡lformam¡da, dimetilsulfóxido, sulfolano, dlglima, dioxano, tetrahldrofurano o N-metilpIrrolidina; y/o (¡I) un alcohol alquflico Inferior; y/o (¡II) metanol

5. Un método como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

(i) en el paso (a) la solución acuosa de una sal de calcio y la solución de una sal de zofenopril en un

solvente orgánico miscible con agua se combinan en una relación agua:solvente orgánico de 1:1 a 1:1; y/o

(¡i) la combinación del paso (a) se lleva a cabo a una temperatura de hasta 85 °C; y/o

(¡II) el mantenimiento del paso (b) se lleva a cabo con agitación; y/o

(¡v) el mantenimiento del paso (b) se lleva a cabo durante al menos una hora; y/o

(v) el mantenimiento del paso (b) se lleva a cabo a una temperatura de hasta 85 °C; y/o

(vi) el método se lleva a cabo sin sembrar la forma A del zofenopril cálcico; y/o (vil) la separación del paso (c) se logra filtrando la suspensión; y/o

(vlll) la separación del paso (c) se lleva a cabo a una temperatura de hasta 85 °C; y/o (¡x) el zofenopril cálcico separado se purifica por lavado con agua o metanol; y/o

(x) el zofenopril cálcico separado se purifica por lavado con metanol mediante agitación del zofenopril cálcico en metanol y filtración; y/o

(x¡) el zofenopril cálcico separado se seca a presión reducida a una temperatura de hasta 85 °C.

6. Un método como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el zofenopril cálcico preparado es la forma A de zofenopril cálcico.

7. Un método como el reivindicado en la reivindicación 6, en el que la forma A de zofenopril cálcico está sustancialmente exenta de otras formas de zofenopril cálcico.

8. Un método como el reivindicado en la reivindicación 6 o 7, en el que la forma A del zofenopril cálcico muestra picos de XRD a sustancialmente los ángulos de dispersión 2 siguientes: 4.3, 7.4, 8.7, 1.1, 1.8, 11.7, 13., 14.8, 16., 17.2, 18.2, 19., 2., 21.7, 23.5, y 24.6.

9. Un método como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la forma A del zofenopril cálcico contiene menos del 6% de otras formas de zofenopril cálcico.

1. Un método como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el zofenopril cálcico preparado tiene una pureza química de más de 98.5%.