Un proceso para la preparación de aminas enantioméricamente puras.

Un proceso para la preparación de (R)-1-aminoindano (2) enantioméricamente puro que comprende la formación de una sal diastereomérica de 1-aminoindano con ácido 2,

3,4,6-di-O-isopropiliden-2-ceto-L-gulónico.

Un proceso para la preparación de aminas enantioméricamente puras Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de (fí)-1-aminoindano (2), rasagilina (1) y sales farmacéuticamente aceptables de rasagilina.

Antecedentes de la invención

La rasagilina, representada por la fórmula estructural (1) y denominada químicamente 1 -(fí)-(2-propinilamino)indano, es un inhibidor irreversible, selectivo y potente de la monoaminoxidasa de tipo B (MAO-B, por sus siglas en inglés). Está comercializada en la actualidad como la sal de tipo mesilato para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés), tanto como monoterapia como una terapia complementaria a la levodopa. La rasagilina (1) también puede ser útil para el tratamiento de la demencia, enfermedad de Alzheimer, depresión, síndrome de hiperactividad, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, neurotraumatismo, esquizofrenia y esclerosis múltiple.

La rasagilina (1) se describió por primera vez en US 5457133, en la cual el método para su preparación es un proceso de un único paso que comprende hacer reaccionar (/?)-1-aminoindano (2) con cloruro de propargilo. La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo con carbonato de potasio a una temperatura de 6 2C durante 16 horas.

La preparación de (fí)-1-aminoindano (2) se presenta en un artículo de Lawson y Rao en Biochemistry, vol. 19, páginas 2133-2139, 198, en la cual se resuelve el 1-aminoindano mediante una cristalización fraccionada de su sal diastereomérica con ácido L-málico en etanol. Sin embargo, los procedimientos de purificación presentados son difíciles, requieren mucho tiempo y no proporcionan un producto muy puro.

La preparación de (fí)-1-aminoindano (2) también se presenta en EP 23559, en la cual se resuelve 1-aminoindano racémico mediante la cristalización fraccionada de su sal diastereomérica con el agente de resolución barato D-/V- acetil-3,4-dimetoxifenilalanina en metanol. Sin embargo, de nuevo los procedimientos de purificación presentados son difíciles, requieren mucho tiempo y no proporcionan un producto muy puro.

US 599448 presenta un método para la preparación de (fí)-1-aminoindano (2) mediante la resolución de A/-bencil- 1-aminoindano utilizando ácido (S)-mandélico. Sin embargo, este proceso es largo y conlleva múltiples pasos de protección/desprotección y, de nuevo, los procedimientos de purificación presentados son difíciles, requieren mucho tiempo y no proporcionan un producto muy puro.

Otro proceso para la preparación de rasagilina (1) mediante el (fí)-1-aminoindano (2), presentado en la solicitud de patente WO 2/68376, conlleva la preparación de A/-bencil-1-aminoindano a partir de indanona o 1-cloroindano y bencilamina. La resolución de A/-bencil-1-aminoindano utilizando ácido L-tartárico e hidrogenolisis catalítica para eliminar el grupo bencilo proporciona (fí)-1-aminoindano (2), que se convierte posteriormente en rasagilina (1) por reacción con cloruro de propargilo. Este proceso adolece del inconveniente de tener muchos pasos, incluida la protección y desprotección, y se señaló que el rendimiento global para la preparación de (fí)-1-aminoindano (2) era muy bajo, de tan solo un 19%.

Un proceso alternativo para la preparación de rasagilina (1), presentado en la solicitud de patente WO 95/1116, conlleva la reacción de 1-aminoindano racémico con bencenosulfonato de propargilo en presencia de NaOH acuoso al 15% en tolueno para formar rasagilina racémica. A continuación la rasagilina racémica se resuelve para formar rasagilina (1) mediante la cristalización fraccionada de su sal diastereomérica con ácido L-tartárico. Sin embargo, el proceso señalado tiene un rendimiento bajo y proporciona un producto impuro.

US 26/199974 presenta un proceso que conlleva la reducción asimétrica de indanona en (S)-indanol seguida por la conversión en el correspondiente tosilato que experimenta un acoplamiento con propargilamina para proporcionar rasagilina (1). Se da cuenta de un rendimiento global de un 66%. Este proceso no es adecuado ni económica ni comercialmente ya que se utiliza un catalizador caro para la reducción asimétrica.

Por lo tanto, los procesos de la técnica anterior para la preparación de rasagilina (1) se pueden clasificar en tres categorías principales: en primer lugar, la reacción de (fí)-1-aminoindano (2) con un agente alquilante propargílico;

en segundo lugar, la reacción de 1-aminoindano racémico con un agente alquilante propargílico seguida de la resolución de la rasagilina racémica formada; y en tercer lugar, una síntesis química más larga que conlleva la resolución o síntesis esteroespecífica de diferentes intermedios.

Para la preparación comercial de rasagilina (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables, la primera estrategia es, en principio, la más eficaz. La segunda y tercera estrategias adolecen de las desventajas de utilizar reactivos caros; de ser procesos largos de múltiples pasos; de tener un rendimiento bajo; y/o de producir productos impuros que requieren una purificación sustancial. Sin embargo, aunque la primera estrategia es, en principio, la más atractiva, los procesos señalados que siguen esta estrategia general no son muy eficaces y no proporcionan un rendimiento alto, no constituyen un proceso viable ni económica ni comercialmente para generar el (fí)-1-aminoindano (2) entantioméricamente puro requerido.

A la vista de las desventajas anteriores asociadas con la técnica anterior, se necesita un proceso mejorado para la preparación de (fí)-1-aminoindano (2) enantioméricamente puro que no conlleve múltiples pasos, que utilice reactivos relativamente baratos, que elimine la necesidad de técnicas de purificación engorrosas, que sea económico y con un rendimiento elevado y que proporcione (fí)-1-aminoindano (2) con un grado elevado de pureza.

Ya que la producción comercial de rasagilina (1) y mesilato de rasagilina son muy importantes y a la vista de las desventajas anteriores asociadas con la técnica anterior, realmente se necesitan procesos alternativos y mejorados para la preparación de rasagilina (1) y mesilato de rasagilina (1) que no conlleven múltiples pasos y que eliminen además la necesidad de técnicas de purificación engorrosas. Los procesos alternativos deben ser económicos y con un rendimiento elevado y proporcionar rasagilina (1) y mesilato de rasagilina con un grado elevado de pureza química y óptica.

Compendio de la invención

En la presente invención se superan con éxito las dificultades que aparecían en la técnica anterior cuando se preparan (fí)-1-aminoindano (2) y rasagilina (1) enantioméricamente puros. El término "(fí)-1-aminoindano" tal como se emplea en la presente a lo largo de toda la descripción y las reivindicaciones se refiere al (fí)-1-aminoindano y/o cualquier sal, solvato o forma polimórfica de este, a menos que se especifique lo contrario. El término "rasagilina" tal como se emplea en la presente a lo largo de la descripción y las reivindicaciones se refiere a la rasagilina y/o cualquier sal, solvato o forma polimórfica de esta, a menos que se especifique lo contario.

Las sales de (fí)-1-aminoindano y rasagilina incluyen las sales de adición de ácido con ácidos adecuados incluidos, sin carácter limitante, los ácidos inorgánicos tales como ácidos halogenhídricos (por ejemplo, ácido fluorhídrico, clorhídrico, bromhídrico o yodhídrico) u otros ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido nítrico, perclórico, sulfúrico o fosfórico); o ácidos orgánicos tales como ácidos carboxílicos orgánicos (por ejemplo, ácido propiónico, butírico, glicólico, láctico, mandélico, cítrico, acético, benzoico, salicílico, succínico, mélico o hidroxisuccínico, tartárico, fumárico, maleico, hidroximaleico, múcico o galactárico, glucónico, pantoténico o pamoico), ácidos sulfónicos orgánicos (por ejemplo, ácido metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, tolueno-p-sulfónico, naftaleno-2-sulfónico o canforsulfónico) o aminoácidos (por ejemplo, ácido ornitínico, glutámico o aspártico). Una sal preferida de rasagilina es la sal de adición de ácido metanosulfónico, también denominada mesilato de rasagilina.

A efectos de la presente invención, el 1-aminoindano, rasagilina o mesilato de rasagilina son "enatioméricamente puros" si comprenden un 95% o más de un único enantiómero, preferentemente un 98% o más, preferentemente un 99% o más, preferentemente un 99.5% o más, preferentemente un 99.9% o más, por ejemplo, según se determina por HPLC quiral.

A efectos de la presente... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de (R)-1-aminoindano (2) enantioméricamente puro que comprende la formación de una sal diastereomérica de 1-aminoindano con ácido 2,3,4,6-di--isopropiliden-2-ceto-L-gulónico.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la formación de la sal tiene lugar en un disolvente orgánico o una mezcla de un disolvente orgánico y agua.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el disolvente orgánico es:

(i) un alcohol CrC6; y/o

(¡i) disolvente seleccionado del grupo que comprende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ferf-butanol y mezclas de estos; y/o (¡ii) metanol.

4. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde la sal diastereomérica formada se:

(i) recristaliza; y/o

(ii) recristaliza en un disolvente orgánico o agua o una mezcla de estos; y/o (¡ii) recristaliza en una mezcla de un disolvente orgánico y agua.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, donde el disolvente orgánico es:

(i) un alcohol CrC6; y/o

(¡i) disolvente seleccionado del grupo que comprende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, ferf-butanol y mezclas de estos; y/o (¡ii) metanol.

6. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde la sal diastereomérica formada se recristaliza en:

(i) una mezcla de metanol y agua; y/o

(¡i) una mezcla de metanol y agua, donde la relación entre el metanol y el agua está comprendida entre aproximadamente 1:.75 y 1:1.5.

7. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde el (fí)-1-aminoindano (2) formado se convierte en rasagilina (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, tal como una sal de tipo mesilato.

8. Un proceso para la preparación de (fí^-metilamino^-fenilpropano enantioméricamente puro que comprende la formación de una sal diastereomérica de 2-metilam¡no-1-fen¡lpropano con ácido 2,3,4,6-di-Ó-isopropiliden-2-ceto-L- gulónico.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el (fí)-2-metilamino-1-fenilpropano formado se convierte en selegilina.