Proceso de preparación de un compuesto antiviral.

Un proceso de preparación de (E)-N-(4 -(3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,

4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida (compuesto I) o una sal de la misma, donde el proceso comprende:

reducir N-(4-((3-terc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6):**Fórmula**

Proceso de preparación de un compuesto antiviral Referencia cruzada a solicitudes de patente relacionadas

La presente solicitud de patente reivindica la prioridad respecto de la solicitud de patente provisional de EE.UU. N° 61/162.75 (presentada el 24 de marzo de 29) y la solicitud de patente provisional de EE.UU. N° 61/316.713 (presentada el 23 de marzo de 21). Todo el texto de dichas solicitudes se incorpora por referencia en la presente solicitud de patente.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a: (a) procesos de preparación de un compuesto y sales del mismo que, entre otras cosas, son útiles para la inhibición del virus de la hepatitis C (VHC); (b) productos intermedios útiles para la preparación del compuesto y las sales; (c) composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o las sales; y (d) métodos de uso de dichas composiciones.

Antecedentes de la invención

La hepatitis C es una enfermedad viral infecciosa, de transmisión sanguínea, que está causada por un virus hepatotrópico denominado VHC. Hasta la fecha, se conocen al menos seis genotipos diferentes del VHC (con varios subtipos dentro de cada genotipo). En América del Norte, el genotipo del VHC 1a es el predominante, seguido de los genotipos del VHC 1b, 2a, 2b y 3a. En Estados Unidos, los genotipos del VHC 1, 2 y 3 son los más comunes, teniendo aproximadamente el 8 % de los pacientes con hepatitis C el genotipo del VHC 1. En Europa, el genotipo del VHC 1b es el predominante, seguido de los genotipos del VHC 2a, 2b, 2c y 3a. Los genotipos del VHC 4 y 5 se encuentran casi exclusivamente en África. Como se trata a continuación, el genotipo del VHC del paciente tiene importancia clínica en la determinación de la posible respuesta del paciente a la terapia y la duración requerida de dicha terapia.

Una infección por VHC puede provocar inflamación en el hígado (hepatitis) que a menudo es aslntomática, pero la subsiguiente hepatitis crónica puede generar cirrosis hepática (cicatrización fibrótlca del hígado), cáncer de hígado y/o insuficiencia hepática. La Organización Mundial de la Salud calcula que hay aproximadamente 17 millones de personas en todo el mundo infectadas crónicamente con el VHC y que, cada año, se Infectan de aproximadamente tres a aproximadamente cuatro millones de personas en todo el mundo. De acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, en Estados Unidos, hay aproximadamente cuatro millones de personas infectadas con el VHC. La coinfección con el virus de la ¡nmunodeficlencla humana (VIH) es común, y las tasas de infección por el VHC en las poblaciones VIH positivas son más elevadas.

Hay una pequeña posibilidad de que el virus se elimine de forma espontánea, pero la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica no lo eliminan sin tratamiento. Las Indicaciones para el tratamiento normalmente incluyen la infección por VHC probada, y pruebas anómalas y persistentes de la función hepática. Hay dos regímenes de tratamiento que se usan principalmente para tratar la hepatitis C: la monoterapia (usando un agente de ¡nterferón, bien un ¡nterferón pegilado "convencional" o de acción prolongada) y la terapia de combinación (usando un agente de ¡nterferón y ribavirina). El ¡nterferón, que se inyecta en el torrente sanguíneo, funciona mediante el fortalecimiento de la respuesta inmune hacia el VHC; y la ribavirina, que se toma por vía oral, se cree que funciona mediante la prevención de la replicación del VHC. La administración de solo ribavirina no suprime eficazmente los niveles de VHC, pero una combinación de interferón/ribavirina es más eficaz que el ¡nterferón solo. Por lo general, la hepatitis C se trata con una combinación de ¡nterferón a pegilado y ribavirina durante un período de 24 o 48 semanas, dependiendo del genotipo del HCV.

El objetivo del tratamiento es la obtención de una respuesta viral sostenida, lo que significa que el VHC no se pueda medir en la sangre una vez finalizada la terapia. Tras el tratamiento con una combinación de ¡nterferón a pegilado y ribavirina, se producen tasas de curación sostenida (respuesta viral sostenida) de aproximadamente el 75 % o superiores en personas con genotipos del VHC 2 y 3 en 24 semanas de tratamiento, aproximadamente el 5 % en aquellas con el genotipo 1 del VHC con 48 semanas de tratamiento, y aproximadamente el 65 % en aquellas con el genotipo 4 del VHC en 48 semanas de tratamiento.

El tratamiento puede requerir un gran esfuerzo físico, particularmente para aquellos con antecedentes de abuso de drogas o alcohol, porque tanto el ¡nterferón como la ribavirina tienen numerosos efectos secundarios. Los efectos secundarios comunes asociados con el ¡nterferón incluyen síntomas similares a la gripe, fatiga extrema, náuseas, pérdida de apetito, problemas de tiroides, altos niveles de azúcar en sangre, pérdida del cabello y reacciones cutáneas en el lugar de la inyección. Los posibles efectos secundarios graves asociados con el ¡nterferón incluyen psicosis (por ejemplo, conducta suicida), problemas cardíacos (por ejemplo, ataque cardíaco, presión arterial baja), otros daños en el interior de los órganos, problemas de la sangre (por ejemplo, hemogramas peligrosamente bajos) y aparición o empeoramiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide). Los efectos

secundarios asociados con la ribavirina incluyen anemia, fatiga, irritabilidad, erupciones cutáneas, congestión nasal, sinusitis y tos. La ribavirina también puede causar defectos de nacimiento, por lo que se ha de evitar el embarazo tanto en pacientes como en las parejas de pacientes masculinos durante el tratamiento y en los seis meses siguientes al mismo.

Algunos pacientes no completan el tratamiento debido a los graves efectos secundarios mencionados anteriormente; otros pacientes (no respondedores) siguen teniendo niveles medibles del VHC a pesar del tratamiento; y otros pacientes más (pacientes con recaída) "eliminan" el virus durante el tratamiento, pero el virus vuelve en algún momento una vez finalizado el régimen de tratamiento. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de composiciones y métodos alternativos de tratamiento (usados bien en combinación con o en lugar de un agente de ¡nterferón y/o ribavirina) para aliviar los síntomas de la hepatitis C, proporcionando de este modo un alivio parcial o total. La presente invención proporciona procesos de preparación de uno de dichos compuestos, la (E)-N-(4-(3-íerc-buti 1-5- (2,4-d¡oxo-3,4-dihidro-pirimidin-1(2H)-¡l)-2-metox¡estiril)fenil)metanosulfonamida) (compuesto I), y sales del mismo.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a un proceso de preparación de (E)-A/-(4-(3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro- p¡rim¡d¡n-1(2H)-il)-2-metoxiest¡ril)fenll)metanosulfonamida) (compuesto I) o una sal del mismo, donde el proceso comprende la reducción de A/-(4-((3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-pirimidin-1(2H)-il)-2-metoxi- fen¡l)et¡n¡l)feml)metanosulfonam¡da (compuesto 6).

La presente invención también se dirige al compuesto I y sal del mismo preparados mediante el proceso anterior.

La presente invención también se dirige a un proceso para la preparación del compuesto 6.

La presente invención también se dirige al compuesto 6.

La presente invención también se dirige a diversos productos intermedios útiles para la preparación del compuesto 6, así como a procesos para la preparación de dichos productos intermedios.

La presente invención también se dirige a composiciones (incluyendo composiciones farmacéuticas) que comprenden el compuesto I o sal del mismo que se preparan mediante los procesos anteriores. Opcionalmente, las composiciones pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales.

La presente invención también se dirige a métodos de uso de las composiciones anteriores para, por ejemplo, inhibir la replicación de un virus de ácido ribonucleico (ARN) (incluyendo el VHC) o tratar una enfermedad tratable mediante la inhibición de la ARN polimerasa del VHC (incluyendo la hepatitis C).

Hay otros beneficios de la invención de los solicitantes que serán evidentes para un experto en la materia a partir de la lectura de la presente solicitud de patente.

Descripción detallada de la invención

La presente descripción detallada solamente pretende familiarizar a otros expertos en la materia con la invención de los solicitantes, sus principios y su aplicación práctica, para que otros expertos en la materia puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, para poder adecuarla mejor a los requisitos de un determinado uso. La presente descripción y sus ejemplos específicos tienen... [Seguir leyendo]

1 Un proceso de preparación de (£)-A/-(4 -(3-(erc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2- metoxiestiril)fenil)metanosulfonamida (compuesto I) o una sal de la misma, donde el proceso comprende:

reducir A/-(4-((3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 6):

h

O O

2. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto 6 se reduce usando silano.

3. El proceso de la reivindicación 2, donde el silano se selecciona del grupo que consiste en trietilsilano, fenilsilano, difenilsilano, tripropilsilano, trifenilsilano, tribencilsilano, 1,1,1,3,5,5,5-heptametiltrisiloxano, tributilsilano, di-ferc- butilsilano, dietiloxisilano, dimetoxisilano, fenildietoxietilsilano, dimetilsilano, halosilano y tris(trimetilsilil)silano.

4. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto 6 se reduce usando disilano.

5. El proceso de la reivindicación 4, donde el disilano se selecciona del grupo que consiste en hexametildisilano, hexafenildisilano, 1,2-difeniltetrametildisilano, 1,2-dimetil-1,1,2,2,-tetrafenildisilano, 1,1,2,2-tetrametildisilano, 1,2- dietoxi-1,1,2,2-tetrametildisilano, 1,2-dimetoxi-1,1,2,2-tetrametildisilano y hexametoxidisilano.

6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el compuesto 6 se reduce en presencia de catalizador.

7. El proceso de la reivindicación 6, donde el catalizador es un catalizador de paladio.

8. El proceso de la reivindicación 7, donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste en

tetraquis(trifenilfosfin)paladio (), diclorobis(tri-o-tolilfosfin)paladio (II), acetato de paladio (II), [1,1-

bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (),

dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio (II), diclorotris(ciclohexilfosfin)-paladio (II), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) y trifenilfosfina de dimero de cloro(r|3-alil)paladio (II).

9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto 6 se reduce en presencia de disolvente.

1. El proceso de la reivindicación 9, donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida y A/-metilpirrolidona.

11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, donde el compuesto 6 se prepara mediante la

reacción de 1-(3-íerc-butil-5-etinil-4-metoxifenil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 4) con el compuesto 2 seleccionado del grupo que consiste en A/-(4-yodofenil)metanosulfonamida (compuesto 2a), N-{4-

bromofenil)metanosulfonamida (compuesto 2b), A/-(4-clorofenil)metanosulfonamida (compuesto 2c), N-{4- [(arilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2d) y A/-(4-[(perfluoroalquilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2e):

arilsulfoniloxi (2d), perfluoroalqiiilsulfoniloxi (2e)

tí.

12. El proceso de la reivindicación 11, donde el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en presencia de base.

13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, donde el compuesto 4 y el compuesto 2 se hacen reaccionar en presencia de disolvente.

14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, donde el compuesto 4 se prepara:

haciendo reaccionar etiniltrimetilsilano (=TMS) (compuesto 7) con el compuesto 3 seleccionado del grupo que consiste en 1 -(3-íerc-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 /-/, 3/-/)-diona (compuesto 3a), 1-(3-bromo-5-ferc- butil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1/-/,3H)-diona (compuesto 3b) y 1-(3-ferc-butil-5-cloro-4-metoxifenil)pirimidin- 2,4(1 H,3/-/)-diona (compuesto 3c), formándose de esta manera 1-(3-ferc-butil-4-metoxi-5- 15 ((trimetilsilil)etinil)fenil)pirimidina-2,4(1/-/,3/-/)-diona (compuesto 8):

R:- I(3a),Br(3b),CI(3c)

y

luego eliminando el grupo trimetilsililo (TMS) de la 1 -(3-íerc-butil-4-metoxi-5-((tr¡metilsilil)etinil)fenil)pirimidina- 2,4(1 H,3H)-dlona formada (compuesto 8):

15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, donde el compuesto 6 se prepara haciendo reaccionar A/-(4-etin¡lfen¡l)metanosulfonamlda (compuesto 5) con el compuesto 3 seleccionado del grupo que 25 consiste en 1-(3-ferc-butil-5- yodo-4-metox¡fen¡l)p¡rim¡d¡n-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 3a), 1-(3-bromo-5-ferc-butil- 4-metox¡fenil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (compuesto 3b) y 1-(3-ferc-butil-5-cloro-4-metox¡fen¡l)p¡rim¡din-2,4(1H,3H)- diona (compuesto 3c), formándose de esta manera A/-(4-((3-ferc-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-

metox¡fenil)etinil)fenil)metanosulfonam¡da (compuesto 6):

+

h

(5) o O

16. El proceso de la reivindicación 15, donde el compuesto 5 se prepara:

haciendo reaccionar etiniltrimetilsilano (=TMS) (compuesto 7) con el compuesto 2 seleccionado del grupo que consiste en A/-(4-yodofenil)metanosulfonamida (compuesto 2a), A/-(4-bromofenil)metanosulfonamida (compuesto 2b), A/-(4-clorofenil)metanosulfonamida (compuesto 2c), A/-(4-[(arilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2d) y /V-(4-[(perfluoroalquilsulfonil)oxi]fenil)metanosulfonamida (compuesto 2e), formándose de ese 1 modo N-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)metanosulfonamida (compuesto 9):

R1 = I (2a), Br (2b), Cl (2c), arilsulfoniloxi (2d), perfluoroalquilsulfoniloxi (2e).

(9)

y

eliminando el grupo trimetilsililo (TMS) de la A/-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)metanosulfonamida formada (compuesto 15 9):

« A.

o

HNn /

í5)

A

O

£>

17. Un compuesto o una sal del mismo, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas:

y