Procedimientos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer.

Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéutico representado por la fórmula general:

**Fórmula**

en la que, independientemente cada vez:

X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina;

R1 representa OR, H, N(R")2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12;

R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12;

R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C(O)R'; y

R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12;

y en donde la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a aproximadamente pH 2 e inferior o igual a pH 6.

Procedimientos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos relacionados para el tratamiento del cáncer. 5

Antecedentes de la invención El conocimiento de que las células cancerosas dependen de un incremento de la glicólisis en lugar de la fosforilación oxidativa para su supervivencia se conoce como “La hipótesis de Warburg” ( (Warburg, O., Science, 123:309 -314 (1956) ) . Este concepto constituye la base del uso de la glicólisis y sus enzimas asociadas como dianas únicas para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos antitumorales (Shaw, R.J., Curr. Opin. Cell Biol., 18:598 -608 (2006) ; Gatenby, R.A. y Gillies, R.J., J. Biochem. Cell Biol., 39:1358 -1366 (2007) ) . Uno de estos agentes es el 3bromopiruvato (3-BrPA) , un derivado bromado sintético del ácido pirúvico que actúa como inhibidor irreversible de la glicólisis (Ko et al., Cancer Lett., 173:83 -91. (2001) ; Geschwind et al., Cancer Res., 62:3909 -3913 (2002) ) . Los primeros estudios demostraron que el 3-BrPA puede erradicar completamente los tumores implantadas en hígados de conejo cuando se administran directamente en el hígado mediante inyección intraarterial, lo que tiene como resultado un beneficio significativo sobre la supervivencia en las etapas avanzadas de la enfermedad. Se halló que la dosis terapéutica era 1, 75 mM en 25 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) , cuando se administró como una infusión intraarterial continua durante 1 hora (Vali et al., J. Vasc. Interv. Radiol., 18:95 -101 (2007) ) . Adicionalmente, cuando se trató a los animales en una etapa relativamente temprana de su cáncer, el control local eficaz del tumor tuvo como resultado la consecución de la remisión completa del cáncer. Además de su excelente perfil terapéutico, el 3-BrPa administrado por vía intraarterial también tuvo un perfil de biodistribución favorable con una elevada captación por el tumor y sin efectos negativos sobre tejido sano (Vali et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327 (1) :32 -7 (2008) ) .

Estos resultados subrayan que el 3-BrPA es un agente antitumoral altamente prometedor. No obstante, una importante limitación del uso clínico futuro de este compuesto es el hecho de que las pruebas clínicas se realizaron usando un método de administración no habitual para agentes antitumorales, es decir, por vía intraarterial directamente en el hígado. Dado que el 3-BrPA es un agente alquilante inespecífico, se piensa que es un compuesto altamente tóxico y se creía que el abordaje intraarterial era necesario para prevenir toxicidades sistémicas (Chang et al., Acad. Radiol., 14 (1) 85 -92 (2007) ) .

Dado que la administración intraarterial es un método que supone un reto técnico para la administración de un agente antitumoral y no es aplicable para todos los tipos de cáncer, es considerablemente deseable conseguir otros métodos de administración del 3-BrPA.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a nuevos métodos y composiciones para la administración de 3-halopiruvato y compuestos antitumorales relacionados. La invención se basa en la observación de que la administración segura de una concentración eficaz de 3-halopiruvato o compuestos relacionados con 3-halopiruvato se podía conseguir si el compuesto se administraba en una formulación con un pH de entre 2 y 6.

En algunas realizaciones, la invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento del cáncer en un 45 sujeto, que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene un agente farmacéutico representado por la fórmula general:

en la que, independientemente cada vez:

X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina; R1 representa OR, H, N (R") 2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12; R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12; R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C (O) R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12;

y en la que la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a pH 2 e inferior o igual a pH 6. En algunas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es superior o igual a aproximadamente pH 3 e inferior o igual a aproximadamente un pH 5. En determinadas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es pH

4.

En algunas realizaciones de la invención, el agente farmacéutico es 3-halopiruvato. En determinadas realizaciones, el agente farmacéutico es 3--bromopiruvato.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el agente farmacéutico se administra a una dosis superior o igual a aproximadamente 150 miligramos por kilogramo de peso corporal e inferior o igual a aproximadamente 250 miligramos por kilogramo de peso corporal.

En algunas realizaciones de la invención, la composición farmacéutica incluye además NaHCO3. En determinadas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico está dentro de 5 o 2 veces la concentración molar de NaHCO3. En algunas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es aproximadamente igual a la concentración molar de NaHCO3. En algunas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es inferior a aproximadamente 2 M. En determinadas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es de aproximadamente 1M. En algunas realizaciones, la concentración del agente farmacéutico es inferior o igual a aproximadamente 0, 03 miligramos por mililitro.

En algunas realizaciones, los procedimientos de la invención incluyen además la administración de un agente quimioterapéutico. En algunos casos, el agente quimioterapéutico es altretamina, asparaginasa, BCG, bleomicina sulfato, busulfán, camptotecina, carboplatino, carmusina, clorambucilo, cisplatino, claladribina, 2clorodesoxiadenosina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina imidazol carboxamida, dactinomicina, daunorubicina dunomicina, dexametasona, doxurubicina, etopósido, floxuridina, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, fludarabina, goserelina, hidroxiurea, idarubicina HCl, ifosfamida, interferón alfa, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, interferón alfa n3, irinotecán, leucovorina cálcica, leuprólido, levamisol, lomustina, megestrol, melfalán, L-sarcosilina, melfalán clorhidrato, MESNA, mecloretamina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, mercaptopurina, paclitaxel, plicamicina, prednisona, procarbazina, estreptozocina, tamoxifeno, 6-tioguanina, tiotepa, topotecán, vinblastina, vincristina o vinorelbina tartrato.

En algunas realizaciones, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un tumor sólido. En determinadas realizaciones, la invención se refiere al tratamiento de cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de pulmón o cáncer de mama.

Determinados aspectos de la invención se refieren a la composición farmacéutica que contiene un agente farmacéutico representado en la fórmula general:

en la que, independientemente cada vez:

X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina; R1 representa OR, H, N (R") 2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12; R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12; R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C (O) R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12;

y en la que la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a pH 2 e inferior o igual a pH 6. En algunas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es superior o igual a aproximadamente pH 3 e inferior o igual a aproximadamente un pH 5. En determinadas realizaciones, la acidez de la composición farmacéutica es pH

4.

En algunas realizaciones de la invención, el agente farmacéutico es 3-halopiruvato. En determinadas realizaciones, el agente farmacéutico es 3--bromopiruvato.

En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para administración oral.

En algunas realizaciones de la invención, la composición farmacéutica incluye además NaHCO3. En determinadas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico está dentro de 5 o 2 veces la concentración molar de NaHCO3. En algunas realizaciones, la concentración molar del agente farmacéutico es aproximadamente igual a la concentración molar de NaHCO3.

En determinadas realizaciones de la invención, la composición farmacéutica incluye además un agente quimioterapéutico. En algunas realizaciones, el agente quimoterapéutico es altretamina, asparaginasa, BCG,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéutico representado por la fórmula general:

en la que, independientemente cada vez:

X representa un haluro, un sulfonato, un carboxilato, un alcóxido o un óxido de amina;

R1 representa OR, H, N (R") 2, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, heteroalquilo C1-C6 o heteroarilo C6-C12; R" representa H, alquilo C1-C6 o arilo C6-C12; R representa H, un metal alcalino, alquilo C1-C6, arilo C6-C12 o C (O) R'; y R' representa H, alquilo C1-C20 o arilo C6-C12;

y en donde la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a aproximadamente pH 2 e inferior o igual a pH 6.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el agente farmacéutico es 3-halopiruvato,

preferentemente 3-bromopiruvato. 20

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está formulada para administración oral.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende además 25 NaHCO3.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que la concentración molar del agente farmacéutico está dentro de 5 veces la concentración molar de NaHCO3, preferentemente dentro de 2 veces la concentración molar de NaHCO3, más preferentemente aproximadamente igual a la concentración molar de NaHCO3.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica tiene una acidez superior o igual a aproximadamente pH 3 e inferior o igual a aproximadamente un pH 5, preferentemente una acidez de aproximadamente un pH 4.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende un agente quimioterapéutico.

8. La composición según la reivindicación 7, en la que el agente quimioterapéutico se selecciona de un grupo que consiste en: altretamina, asparaginasa, BCG, bleomicina sulfato, busulfán, camptotecina, carboplatino, carmusina, clorambucilo, cisplatino, claladribina, 2-clorodesoxiadenosina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina imidazol 40 carboxamida, dactinomicina, daunorubicina -dunomicina, dexametasona, doxurubicina, etopósido, floxuridina, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, fludarabina, goserelina, hidroxiurea, idarubicina HCl, ifosfamida, interferón alfa, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, interferón alfa n3, irinotecán, leucovorina cálcica, leuprólido, levamisol, lomustina, megestrol, melfalán, L-sarcosilina, melfalán clorhidrato, MESNA, mecloretamina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, mercaptopurina, paclitaxel, plicamicina, prednisona, procarbazina, estreptozocina, tamoxifeno, 6

tioguanina, tiotepa, topotecán, vinblastina, vincristina y vinorelbina tartrato.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en un procedimiento de tratamiento del cáncer.

10. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer es un tumor sólido.

11. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de pulmón y cáncer de mama. 55

12. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer es cáncer hepático.

13. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el agente farmacéutico se 60 administra a una dosis superior o igual a aproximadamente 150 miligramos por kilogramo de peso corporal e inferior

o igual a aproximadamente 250 miligramos por kilogramo de peso corporal.

14. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la concentración del agente farmacéutico es inferior o igual a aproximadamente 0, 03 miligramos por mililitro o en la que la concentración molar del agente farmacéutico es de aproximadamente 1 M.

15. Un kit que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 1.

oral