Procedimiento de preparación de ditiin-tetracarboximidas.

Procedimiento de preparación de ditiin-tetracarboximidas de fórmula general (I):

**Fórmula**

en la que

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, o representan alquilo C1-C8 que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, -OR3, -COR4, cicloalquilo C3-C7 que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, arilo o aril(alquilo C1-C4) cada uno de los cuales está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -COR4 o sulfonilamino,

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 o representa arilo que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4,

R4 representa hidroxilo, alquilo C1-C4 o alcoxilo C1-C4,

caracterizado porque

en una primera etapa, se hacen reaccionar monoamidas de ácido succínico de fórmula (VI):**Fórmula**

en la que R es R1 o R2,

con un exceso de cloruro de tionilo, eventualmente, en presencia de un diluyente,

a continuación se elimina el exceso de cloruro de tionilo, y la mezcla de productos así obtenida se convierte, en una segunda etapa, en una mezcla de un disolvente orgánico, agua y un catalizador de transferencia de fase, en las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I).

Procedimiento de preparación de ditiin-tetracarboximidas

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de ditiin-tetracarboximidas.

Las ditiin-tetracarboximidas son en sí conocidas. También es conocido que estas ditiin-tetracarboximidas se pueden usar como antihelmínticos contra parásitos internos de animales, más particularmente contra nematodos, y que tienen actividad insecticida (véase el documento US 3.364.229). Además, se sabe que ciertas ditiin- tetracarboximidas poseen actividad antibacteriana y que tienen una cierta actividad contra organismos causantes de micosis en seres humanos (véase "II Fármaco", 25, 6, 944-947). También es conocido que las ditiin- tetracarboximidas se pueden usar como pigmentos en fotorreceptores electrofotográficos o como colorantes en pinturas y polímeros (véanse los documentos JP-A 1-251265, PL-B 143.84).

Las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I)

O

NR

O

(I)

en la que

R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, representan alquilo C-i-Cs que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, -OR3, -COR4, cicloalquilo C3-C7 que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, arilo o aril(alquilo C1-C4) cada uno de los cuales está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -COR4 o sulfonilamino,

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4, o arilo que está eventualmente sustituido una o

más veces con halógeno, alquilo C1-C4O haloalquilo C1-C4,

R4 representa hidroxilo, alquilo C1-C4 alcoxilo C1-C4,

se pueden preparar de distintos modos conocidos.

Por ejemplo, en un procedimiento (véase el documento US 3.364.229; Chem. Ber. 1967, 1, 1559-157), en una primera etapa, se hace reaccionar el anhídrido de ácido dicloromaleico de fórmula (II) con una amina de fórmula (III), eventualmente en presencia de un diluyente. A continuación, se hacen reaccionar las imidas de ácido dicloromaleico de fórmula (IV) así obtenidas con un compuesto de azufre (por ejemplo, sulfuro de hidrógeno o tiourea). La preparación de las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I) mediante este procedimiento se puede ilustrar con el siguiente esquema:

Este procedimiento tiene la desventaja de que, por ejemplo, manejar el sulfuro de hidrógeno gaseoso altamente tóxico es, desde el punto de vista técnico, muy difícil, costoso y poco conveniente. Cuando se usa tiourea, se obtienen subproductos no deseados junto con el producto deseado, que son muy difíciles de eliminar, restando valor a los rendimientos obtenibles (véase J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 91-96).

En otro procedimiento que ha sido divulgado (véase "Synthetic Communications", 26, 36, 3591-3597), en una primera etapa, se hace reaccionar el anhídrido de ácido succínico de fórmula (V) con una amina de fórmula (III), eventualmente en presencia de un diluyente. A continuación, se hacen reaccionar las monoamidas de ácido succínico así obtenidas de fórmula (VI) durante 6 horas con un gran exceso de cloruro de tionilo en presencia de dioxano como diluyente, a temperatura ambiente, dando, finalmente, en una secuencia de numerosas etapas de reacción, las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I). Opcionalmente, las ditiin-tetracarboximidas se aíslan directamente de la mezcla de reacción o mediante filtración tras la adición de agua. Dependiendo de las condiciones de reacción (diluyentes) y de la naturaleza de los restos R, en determinadas circunstancias, es posible aislar las ditiin-diisoimidas de fórmula (Vil) antes de convertirlas en las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I). Este

procedimiento de preparación de las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I) se puede ¡lustrar con el siguiente esquema:

Las desventajas de este procedimiento son el largo tiempo de reacción y también el resultado, en el que bien los rendimientos obtenidos generalmente no superan aproximadamente el 3-4% del rendimiento teórico o, si lo hacen, las purezas de los productos aislados son inadecuadas (véanse los ejemplos comparativos). Otra desventaja, en el caso del tratamiento acuoso de la mezcla de reacción, es que implica la destrucción de grandes cantidades de cloruro de tionilo; los gases formados (SO2 y HCI) tienen que ser eliminados. Asimismo, un inconveniente es el hecho de que, según la experiencia (véanse los ejemplos comparativos), el producto no se obtiene en una fracción. En cambio, con frecuencia, tras el aislamiento inicial del producto mediante filtración, tras un reposo prolongado (durante una noche, por ejemplo), precipita más producto del filtrado y se debe aislar de nuevo mediante filtración. Ocasionalmente esta operación debe llevarse a cabo una vez más. Este modo de trabajo es muy laborioso y requiere mucho tiempo.

Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento de preparación de las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (1) que sea técnicamente sencillo y económico.

Se ha descubierto un nuevo procedimiento para la preparación de ditiin-tetracarboximidas de fórmula general (I)

O o

en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente, caracterizado porque

en una primera etapa, se hacen reaccionar monoamidas de ácido succlnico de fórmula (VI)

HO

(VI)

en la que R representa R1 o R2,

con un exceso de cloruro de tionilo, eventualmente en presencia de un diluyente,

a continuación, se retira el exceso de cloruro de tionilo y la mezcla de productos resultante se convierte, en una segunda etapa, en una mezcla de un disolvente orgánico, agua y un catalizador de transferencia de fase, en las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I).

De esta manera, se pueden obtener las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I) con un rendimiento mayor, un tiempo más corto y una pureza mejor. Además, es posible recuperar el disolvente orgánico.

La mezcla de productos obtenida en la primera etapa del procedimiento de la invención ya incluye también las ditiin- tetracarboximidas de fórmula (I), pero sus componentes principales son polisulfuros de fórmula (IX),

y también, dependiendo del procedimiento de procesamiento, derivados de ácido tiosulfónico de fórmula (VIII)

(VIII)

En los derivados de ácido tiosulfónico de fórmula general (VIII), R representa los significados de R1 y R2, indicados anteriormente, y X representa cloro o hidroxilo.

En los polisulfuros de fórmula general (IX), R1 y R2 representan los significados indicados anteriormente, y n representa , 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.

Los compuestos de fórmula general (VIII) se obtienen, junto con otros productos, cuando la mezcla de reacción se concentra después de la reacción de los compuestos de fórmula general (VI) con cloruro de tionilo.

Los compuestos de fórmula general (IX) se obtienen, junto con otros productos, cuando la mezcla de reacción, después de la reacción de los compuestos de fórmula general (VI) con cloruro de tionilo, se concentra, se disuelve en un disolvente inmiscible con agua, inerte, tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, y se extrae mediante agitación con agua a temperatura ambiente. Tras retirar la fase orgánica, secar y concentrar, se obtiene una mezcla que además de las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I) contiene principalmente los compuestos de fórmula general (IX).

El procedimiento de la invención para la preparación de las ditiin-tetracarboximidas de fórmula (I) se puede ilustrar con el siguiente esquema:

La fórmula (VI) proporciona una definición general de las monoamidas de ácido succínico usadas como materiales de partida cuando se lleva a cabo el procedimiento de la invención. R representa los significados de R1 o R2

R1 y R2 son preferentemente iguales o diferentes, y representan preferentemente hidrógeno, representan alquilo C-i-Ce que está eventualmente sustituido una o más veces con flúor, cloro, bromo, -OR3, -COR4, cicloalquilo C3-C7 que está eventualmente sustituido una o más veces con cloro, metilo o trifluorometilo, fenilo o fenil(alqullo C1-C4) cada uno de los cuales está sustituido eventualmente una o más veces con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo, -COR4, sulfonilamino.

R1 y R2 son con especial preferencia ¡guales o diferentes, y representan con especial preferencia hidrógeno.

alquilo C1-C4 que está eventualmente sustituido una o más veces con flúor, cloro, hidroxilo, metoxilo,

etoxilo, metilcarboniloxilo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de ditiin-tetracarboximidas de fórmula general (I):

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y representan hidrógeno, o representan alquilo Ci-C8 que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, -OR3, -COR4, cicloalquilo C3-C7 que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4, arilo o aril(alquilo Ci-C4) cada uno de los cuales está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, -COR4 o sulfonilamino,

R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-C4, alquilcarbonilo Ci-C4 o representa arilo que está eventualmente sustituido una o más veces con halógeno, alquilo Ci-C4o haloalquilo Ci-C4,

R4 representa hidroxllo, alquilo Ci-C4o alcoxilo Ci-C4,

caracterizado porque

en una primera etapa, se hacen reaccionar monoamidas de ácido succínico de fórmula (VI):

o V

%

(VI)

(VI)

en la que R es R1 o R2,

con un exceso de cloruro de tionilo, eventualmente, en presencia de un diluyente,

a continuación se elimina el exceso de cloruro de tionilo, y la mezcla de productos así obtenida se convierte, en una segunda etapa, en una mezcla de un disolvente orgánico, agua y un catalizador de transferencia de fase, en las dltün-tetracarboxlmldas de fórmula (I).

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la segunda etapa, el catalizador de transferencia de fase se selecciona de

(a) sales de amonio cuaternario o sales de fosfonio cuaternario de fórmula (X)

en la que

f

I 4 T

R ARt X

k

(X)

R5, R6, R7 y R8 son independientemente entre sí ¡guales o diferentes y representan alquilo C1-C28 de cadena lineal o ramificada, arilo C6-C1O bencilo,

X representa halógeno, hidrogenosulfato, sulfato, dihidrogenofosfato, hidrogenofosfato, fosfato o acetato (preferentemente, bromo, cloro, flúor, hidrogenosulfato, sulfato, fosfato y acetato),

A representa N o P, o

(b) sales de 4-dialquilamino-piridinio o sales de hexaalquil-guanidinio.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque, en la segunda etapa, se selecciona un catalizador de transferencia de fase de la siguiente lista: fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, hidrogenosulfato de tetrabutllamonlo, bromuro, yoduro de tetraetilamonio, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, hidrogenosulfato de metlltrlbutllamonlo, cloruro, bromuro de bencildodecildimetllamonio, bromuro, cloruro de benclltrletllamonio, cloruro, bromuro de dodeclltrlmetllamonlo, cloruro, bromuro de tetradeciltrimetllamonio, cloruro de metlltrloctllamonio, cloruro de metlltrldecllamonlo, bromuro, cloruro de tetraoctllamonio, cloruro, bromuro de dldeclldlmetllamonio, bromuro de tetrafenilfosfonio, bromuro de etiltrifenilfosfonio, yoduro de etiItrifeniIfosfonio y acetato de etiltrifenilfosfonio.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque, en la segunda etapa, se usan

disolventes orgánicos que solamente son ligeramente mlsclbles con agua.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque, en la segunda etapa, se usan hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, octano, isooctano, tolueno, xilenos, mesitileno, etilbenceno, clorobenceno, diclorobenceno, nitrobenceno, agua o mezclas de estos diluyentes.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, caracterizado porque el filtrado que se obtiene tras

el aislamiento del producto de fórmula general (I) mediante filtración, y que es de dos fases cuando se usa una mezcla de agua y un diluyente orgánico que es inmiscible o que sólo es un poco miscible con agua, se emplea en la siguiente mezcla de reacción para llevar a cabo la segunda etapa del procedimiento de la invención.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el filtrado se vuelve a usar hasta diez

veces.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque, tras la retirada del producto deseado, sólo se reutiliza la fase orgánica.