Polimorfo A de Ibandronato.

Un procedimiento para la preparación de polimorfo cristalino del monohidrAto de la sal monosódic del ácido 3-(Nmetil- N-pentil) amino-1-hidroxipropan-1-difosfónico,

(Ibandronato) que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos x de polvos que tiene picos característicos expresados en el ángulo 2-theta a aproximadamente Ángulo 2-theta**Fórmula**

que comprende templar una sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico o un monohidrato, una forma polimorfa o una mezcla polimorfa respectiva a una temperatura de 30ºC a 90ºC.

Polimorfo A de Ibandronato

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de una nueva forma cristalina polimorfa del monohidrato de la sal monosódica del ácido 3-(A/-metil-A/-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico (Ibandronato) con la siguiente fórmula:

Fórmula 1

El ibandronato es uno de los fármacos antiresortivos más potentes que inhibe directamente la actividad osteoclástica y ofrece una alternativa farmacológica efectiva para controlar la hiperglicemia. El ibandronato se une a hidroxiapatita en hueso calcificado, proporcionándole resistencia a la disolución hidrolítica mediante fosfatasas, con lo cual inhibe tanto la resorción normal como anormal del hueso. Este fármaco aumenta la masa del hueso y disminuye el riesgo de fracturas y por lo tanto se adapta particularmente bien a las enfermedades metabólicas de los huesos y el calcio como por ejemplo la osteoporosis o la enfermedad de Paget (EP-A 25254).

Se ha descubierto que el Ibandronato puede existir en distintos polimorfos.

Se observó que un polimorfo de Ibandronato, de aquí en adelante también llamado polimorfo A, es termodinámica- mente más estable, mientras que un segundo polimorfo de Ibandronato, de aquí en adelante polimorfo B, es más fácil de separar dentro del proceso de producción.

La capacidad de una sustancia para existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo y estas formas cristalinas diferentes se conocen como "modificaciones polimorfas" o "polimorfos". El polimorfismo puede influir en varios aspectos de las propiedades en estado sólido de un fármaco. Según sus propiedades físicas, las diferentes transformaciones cristalinas de una sustancia pueden ser considerablemente distintas las unas a las otras lo que, por ejemplo, influye directamente en su solubilidad. El polimorfismo se encuentra en varios compuestos orgánicos.

Algunas obras donde se tratan de forma exhaustiva el polimorfismo en los cristales farmacéuticos y moleculares son por ejemplo H.G. Brittain en Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G Brittain o, Marcel Dekker Inc., New York, 1999 y en Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999.

Información de antecedentes adicional puede hallarse en "Scientific Discusión", EMEA24.

El objetivo de la presente invención es desarrollar un proceso para la preparación de polimorfo A de Ibandronato.

Se ha alcanzado el objetivo con un proceso para su preparación tal y como se reivindica en la presente invención.

A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se han establecido de ahora en adelante para definir el significado y el alcance de los distintos términos utilizados y definidos en la descripción.

El término "polimorfo A de Ibandronato" se refiere a la forma cristalina del polimorfo del monohidrato de la sal monosódica del ácido 3-(A/-metil-A/-pentil) amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico tal y como se define en las reivindicaciones y en la descripción de la presente invención.

El término "polimorfo cristalino" se refiere a una modificación cristalina que puede ser caracterizado mediante métodos analíticos tales como por ejemplo la difracción de rayos X de polvos, la espectroscopia IR y la espectroscopia Raman.

El término IR significa infrarrojo.

Descripción de las figuras:

Figura 1: muestra un patrón de difracción de rayos X del polimorfo A de Ibandronato cristalino como el obtenido en el ejemplo 1.

Figura 2: muestra un espectro IR del polimorfo A de Ibandronato cristalino.

Figura 3: muestra un espectro Raman del polimorfo A de Ibandronato cristalino.

Figura 4: muestra un patrón de difracción de rayos X del polimorfo B de Ibandronato cristalino como se obtiene del ejemplo de ref. 2.

Figura 5: muestra un espectro IR del polimorfo B de Ibandronato cristalino.

Figura 6: muestra un espectro Raman del polimorfo B de Ibandronato cristalino.

El polimorfo A de Ibandronato cristalino puede ser caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvos que tienen picos característicos expresados en ángulo 2-theta a aproximadamente:

El ángulo 2-theta significa una ¡ncertldumbre de ± ,2 (expresada en grados), 2-theta representa el ángulo de reflexión de acuerdo con la ley de Bragg. Una reflexión a un ángulo Inclinado 9 da lugar a una reflexión a un ángulo 29 hacia la dirección del haz incidente.

El polimorfo A de Ibandronato cristalino como se ha descrito antes además puede ser caracterizado por el patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la Figura 1.

El polimorfo A de Ibandronato cristalino además puede ser caracterizado por su espectro de absorción de IR que tiene picos característicos expresados en cm'1 a aproximadamente:

93

76

723

El término aproximadamente en este contexto significa que el valor cm'1 puede variar alrededor de ± 4 cm'1.

El polimorfo A de Ibandronato cristalino se puede caracterizar además mediante el espectro de absorción IR mostrado en la Figura 2.

El polimorfo A de Ibandronato cristalino tal y como se ha descrito anteriormente se puede además describir mediante la espectroscopia vibracional de Raman. El espectro de Raman tiene las bandas características siguientes expresadas cm'1 a aproximadamente:

El término aproximadamente significa en este contexto que el valor cm'1 puede variar en ± 8 cm'1.

El polimorfo A de Ibandronato cristalino además se puede caracterizar por el espectro de Raman mostrado en la Figura 3.

El polimorfo A de Ibandronato cristalino descrito antes además se caracteriza por una solubilidad en agua de alrededor de 278 g/l a 25°C.

Proceso para la preparación de Ibandronato polimorfo A se caracteriza por una cristalización de la sal monosódica o un monohidrato del ácido 3-(A/-metil-A/-pentil) amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico, un polimorfo o una mezcla de polimorfos a una temperatura de 5°C hasta 7°C en un solvente polar.

Como solvente polar preferiblemente se usa agua.

Preferiblemente la cristalización tiene lugar en agua a una temperatura de alrededor de 6°C.

Se puede añadir un solvente polar aprótico para Inducir la cristalización.

Un solvente polar aprótico adecuado es acetona.

Convenientemente la temperatura de cristalización se mantiene durante 15 minutos hasta 12 minutos.

El producto de partida para el proceso anterior puede ser una sal monosódica del ácido 3-(A/-metil-A/-pentil) amino-1- hidrox¡propan-1,1-difosfónico por ejemplo obtenida a partir de un proceso como se resume en el ejemplo de referencia 1, o el polimorfo B de Ibandronato cristalino por ejemplo obtenido de acuerdo con el ejemplo de referencia 2, o a partir de una mezcla del polimorfo B de Ibandronato cristalino con el polimorfo A de Ibandronato cristalino.

El producto de partida incluso puede ser disuelto en el solvente alrededor de temperatura ambiente y luego ser calentado a la temperatura de cristalización o ser disuelto de forma alternativa a una temperatura superior y luego ser enfriado a la temperatura de cristalización como se ha indicado antes.

Los residuos de etanol que pueden estar presentes a partir del proceso de elaboración (de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) pueden ser fácilmente eliminados por métodos conocidos por ejemplo destilando el etanol como azeótropo.

La cristalización como norma se da de forma espontánea, pero también se puede iniciar con la adición de cristales del polimorfo A de Ibandronato.

La suspensión cristalina así obtenida, como norma general, se enfría bajo agitación hasta que se completa la cristalización antes de que tenga lugar la filtración.

Todo el proceso de cristalización se puede controlar teniendo en cuenta la temperatura y los periodos de calentamiento y enfriamiento con los equipos comunes los equipos usados habitualmente por los expertos.

La separación del polimorfo deseado se puede efectuar mediante técnicas de filtración habituales. Como norma, el precipitado se lava con el solvente polar usado para la cristalización, preferiblemente con una mezcla de agua y acetona en una proporción de alrededor de 1:1 (VA/).

El secado... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de polimorfo cristalino del monohidrAto de la sal monosódic del ácido 3-(N- metil-N-pentil) am¡no-1-hidroxipropan-1-difosfón¡co, (Ibandronato) que se caracteriza por un patrón de difracción de 5 rayos x de polvos que tiene picos característicos expresados en el ángulo 2-theta a aproximadamente

que comprende templar una sal monosódica del ácido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfónico o un monohidrato, una forma polimorfa o una mezcla polimorfa respectiva a una temperatura de 3°C a 9°C.