Nuevos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo como inhibidores de la replicación viral.

Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-5 il)butanoil)-N-((1R,2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(2-(piridin-2-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; (152)

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-morfolino-4-oxobutanoil)-N-((1R,2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(2-(piridin-2-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; (153)

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoil)-N-((1R,2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; (165)

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)-N-

((1R,2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; (179)

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-morfolino-4-oxobutanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)-N-

((1R,2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; (180)

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-

iloxi)-N-((1R,2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; (181)

N-((3R,5S)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-oxobutanoil)-5-((1R,2S)-1-

(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)pirrolidin-3-il)-9H-carbazol-9-carboxamida; (183)

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-

iloxi)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; (194)

N-((3R,5S)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-oxobutanoil)-5-((1R,2S)-1-

(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)pirrolidin-3-il)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (201)

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-oxobutanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-

iloxi)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; 206

(2S,4R)-1-((2S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)butanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-

il)quinolin-4-iloxi)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; 207

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)butanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-

il)quinolin-4-iloxi)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; 208

(2S,4R)-1-((2S)-2-terc-butil-4-(3-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-4-(8-cloro-7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-

iloxi)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; 209

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 214

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)butanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-

2-vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 215

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 216

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 217

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 218

(2S,4R)-1-((2S)-2-terc-butil-4-(3-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 219

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 223

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3-cloroazetidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 224

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 230

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoil)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(8-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 231

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(2-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-7H-ciclopenta[h]quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 237

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)butanoil)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-

2-vinilciclopropil)-4-(2-(2-(isopropilamino)tiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 238

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoil)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 239

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)butanoil)-N-((1R)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-

2-vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 240

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 241

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoil)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(2-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-7H-ciclopenta[h]quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 242

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-4-(5-cloro-6-metoxi-3-(piridin-2-

il)isoquinolin-1-iloxi)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida; 244

(2S,4R)-1-((S)-2-terc-butil-4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-oxobutanoil)-N-((2S)-1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-

vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-8-metil-2-(piridin-2-il)quinolin-4-iloxi)pirrolidin-2-carboxamida; 236

Nuevos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo como inhibidores de la replicación viral

Campo de la invención La presente invención proporciona péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo, útiles como agentes antivirales. Determinados péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo desvelados en el presente documento son inhibidores potentes y/o selectivos de la replicación viral, en particular la replicación del virus de la Hepatitis C. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones farmacéuticas pueden contener un péptido de 4-amino-4-oxobutanoílo como el único agente activo o pueden contener una combinación de un péptido de 4-amino4-oxobutanoílo y uno u otros agentes farmacéuticamente activos más. Los compuestos de la presente invención son útiles en métodos para tratar infecciones virales, incluyendo infecciones por Hepatitis C.

Antecedentes Se estima que un 3 % de la población mundial está infectada con el virus de la hepatitis C. de las personas expuestas al VHC, de un 80 % a un 85 % se llegan a infectar crónicamente, al menos un 30 % desarrolla cirrosis hepática y un 1-4 % desarrolla carcinoma hepatocelular. El Virus de la Hepatitis C (VHC) es una de las causas más frecuentes de enfermedad hepática crónica en Estados Unidos, que según se informa representa aproximadamente un 15 por ciento de la hepatitis vírica aguda, de un 60 a un 70 por ciento de hepatitis crónica, y hasta un 50 por ciento de cirrosis, enfermedad hepática terminal, y cáncer de hígado. La infección por VHC crónica es la causa más común de transplante de hígado en Estados Unidos, Australia, y la mayor parte de Europa. La hepatitis C causa una cantidad estimada de 10.000 a 12.000 muertes al año en Estados Unidos. Aunque la fase aguda de la infección por VHC normalmente se asocial con síntomas leves, algunas evidencias sugieren que solo de aproximadamente un 15 % a un 20 % de las personas infectadas eliminarán de forma espontánea el VHC.

El VHC es un virus de ARN monocatenario, envuelto que contiene un genoma de hebra positiva de aproximadamente 9, 6 kb. El VHC se clasifica como miembro del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. Se han caracterizado al menos 4 cepas de VHC, GT-1 -GT-4.

El ciclo vital del VHC incluye entrada en células huésped; traducción del genoma del VHC, procesamiento de poliproteínas, y ensamblaje del complejo de replicasas; replicación del ARN, y ensamblaje de viriones y liberación. La traducción del genoma del the ARN del VHC proporción una poliproteína de más de 3000 aminoácidos de longitud que se procesa por al menos dos proteasas celulares y todos virales. La poliproteína del VHC:

NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.

Se ha informado que la peptidasa de señal celular y la peptidasa de péptido señal son responsables de la escisión del tercio N-terminal de la poliproteína (C-E1-E2-p7) de las proteínas no estructurales (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B) . La proteasa NS2-NS3 media una primera escisión cis en el sitio NS2-NS3. A continuación, la proteasa NS3-NS4A media una segunda escisión cis en la unión NS3-NS4A. A continuación, el complejo NS3-NS4A se escinde en tres sitios corriente abajo para separar las proteínas no estructurales restantes. Se afirma que el procesamiento preciso de la poliproteína es esencial para formar un complejo de replicasa del VHC activo.

Una vez que la poliproteína se ha escindido, el complejo de replicasa que comprende al menos las proteínas no estructurales NS3-NS5B se ensambla. El complejo de replicasa es citoplasmático y está asociado a la membrana. Las actividades en climáticas principales en el complejo de replicasa incluyen actividad de serina proteasa y actividad de NTPasa helicasa en NS3, y actividad de polimerasa del ARN dependiente del ARN de NS5B. En el proceso de replicación del ARN, se produce una copia de hebra negativa complementaria del ARN genómico. La copia de la hebra negativa se usa como un molde para sintetizar ARN genómicos adicionales de hebra positiva que pueden participar en la traducción, replicación, compactación, o cualquier combinación de las mismas para producir virus de progenie. El ensamblaje de un complejo de replicasa funcional se ha descrito como un componente del mecanismo de replicación del VHC. La solicitud provisional Nº 60/669.872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV Replication" presentada el 11 de abril de 2005, se incorpora por la presente por referencia en su totalidad para su divulgación relacionada con el ensamblaje del complejo de replicasa.

El tratamiento actual de la infección por hepatitis C por lo general incluye la administración de un interferón, tal como interferón pegilado (IFN) , en combinación con ribavirina. El éxito de las terapias actuales tal como se mide mediante la respuesta virológica sostenida (SVR) depende de la cepa de VHC con la que está infectado el paciente y la adhesión del paciente al régimen de tratamiento. Solamente un 50 % de los pacientes infectados con la cepa GT-1 del VHC presentan una respuesta virológica sostenida. Los agentes antivirales de acción directa tales como ACH-806, VX-950 y NM 283 (profármaco de NM 107) están en desarrollo clínico para el tratamiento del VHC crónico. El documento de patente WO 2008008502 desvela derivados de

péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo como inhibidores de la replicación viral. Debido a la falta de terapias eficaces para el tratamiento de determinadas cepas del VHC y la tasa de mutación elevada del VHC, se necesitan nuevas terapias. La presente invención satisface está necesidad y proporciona ventajas adicionales, que se describen en el presente documento.

Sumario de la invención La invención proporciona compuestos tal como se detalla en la Reivindicación 1. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de estos compuestos junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos son útiles en el tratamiento de la infección por Hepatitis C.

Cualquier materia objetivo descrita en el siguiente análisis que no entra dentro del alcance de las reivindicaciones se proporciona como información de antecedentes.

Descripción detallada de la invención DESCRIPCIÓN Y TERMINOLOGÃ?A QUÃ?MICA

Antes de establecer la invención en detalle, puede ser útil proporcionar definiciones de determinados términos a usar en el presente documento. Los compuestos de la presente invención se describen usando nomenclatura convencional. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado tal como lo entiende normalmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. A menos que el contexto lo contraindique claramente, cada nombre del compuesto incluye la forma del ácido libre o la base libre del compuesto así como hidratos del compuesto y todas las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto.

La expresión "péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo" incluye todos los compuestos de la presente invención incluyendo cualquier enantiómero, racemato y estereoisómero, así como todas las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. La expresión "un compuesto de Fórmula I" incluye todos los grupos subgenéricos de Fórmula I incluyendo la Fórmula IA, y la Fórmula II y III así como todas las formas de tales compuestos, incluyendo sales e hidratos, a menos que lo contraindique claramente el contexto en el que se usa está.

Los términos "un" y "uno" no indican una limitación de cantidad, pero en su lugar indican la presencia de al menos uno de los artículos mencionados. El término "o" significa "y/o". Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" se deben interpretar como expresiones de extremos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita") . La lectura de intervalos de valores pretende simplemente servir como un método abreviado para hacer referencia individualmente a cada valor separado que entra dentro del intervalo, a menos que se indique de otro modo en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si sigue hubiera mencionado individualmente en el presente documento. Los puntos finales de todos los intervalos están incluidos dentro del intervalo y se pueden combinar independientemente. Todos los métodos que se describen en el presente documento se pueden realizar en un orden adecuado a menos que se indique de otro modo en el presente documento o el contexto lo contradiga claramente de otro... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:

(2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (1R, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (2- (piridin-2-il) -8, 9-dihidrofuro[2, 3-h]quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; (152) (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-morfolino-4-oxobutanoil) -N- ( (1R, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (2- (piridin-2-il) -8, 9-dihidrofuro[2, 3-h]quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; (153) (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (1R, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; (165) (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) -N ( (1R, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; (179) (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-morfolino-4-oxobutanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) -N ( (1R, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; (180) (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4iloxi) -N- ( (1R, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; (181) N- ( (3R, 5S) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -4-oxobutanoil) -5- ( (1R, 2S) -1 (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamoil) pirrolidin-3-il) -9H-carbazol-9-carboxamida; (183) (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (4, 4-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4iloxi) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; (194) N- ( (3R, 5S) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -4-oxobutanoil) -5- ( (1R, 2S) -1 (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamoil) pirrolidin-3-il) -2-fenilquinolin-4-carboxamida; (201) (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4iloxi) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; 206 (2S, 4R) -1- ( (2S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (2- (trifluorometil) pirrolidin-1-il) butanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2il) quinolin-4-iloxi) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; 207 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) butanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2il) quinolin-4-iloxi) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; 208 (2S, 4R) -1- ( (2S) -2-terc-butil-4- (3-fluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (8-cloro-7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4iloxi) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; 209 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 214 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 215 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (4, 4-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 216 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 217 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (4-fluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 218 (2S, 4R) -1- ( (2S) -2-terc-butil-4- (3-fluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 219 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoroazetidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 223 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3-cloroazetidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 224 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (2- (4-isopropiltiazol-2-il) -7-metoxiquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 230 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (8-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 231 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (2- (piridin-2-il) -8, 9-dihidro-7H-ciclopenta[h]quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 237 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 2-vinilciclopropil) -4- (2- (2- (isopropilamino) tiazol-4-il) -7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 238 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-8-metil-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 239 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-8-metil-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 240 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-8-metil-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 241 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (2- (piridin-2-il) -8, 9-dihidro-7H-ciclopenta[h]quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 242 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (5-cloro-6-metoxi-3- (piridin-2il) isoquinolin-1-iloxi) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; 244 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-8-metil-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 236 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (5-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi) -N ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida; 247 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (2- (4-isopropiltiazol-2-il) -7-metoxi-8-metilquinolin4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 248

(2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-8-metil-2- (piridin-2-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 249 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 2-vinilciclopropil) -4- (2- (4-isopropiltiazol-2-il) -7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 250 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2

vinilciclopropil) -4- (2- (4-isopropiltiazol-2-il) -7-metoxiquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 251 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) 4-oxobutanoil) -N- ( (2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-8-metil-2- (piridin-3-il) quinolin4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 252 (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4-oxo-4- (4- (trifluorometil) piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) 2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-8-metil-2- (piridin-3-il) quinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 253 o (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc-butil-4- (3, 3-difluoropiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -N- ( (1R) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2vinilciclopropil) -4- (2- (2-isopropiltiazol-4-il) -7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida; 254.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos o sales de la reivindicación 1, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20

3. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de la infección por hepatitis C.