Péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo en calidad de inhibidores de la replicación viral.

compuesto o sal de la fórmula **Fórmula**

en donde R1 y R2 están unidos para formar un anillo de pirrolidina,

piperidina o piperazina, o un anillo de piperazina condensado a un fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, CONH2, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2; R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C≥O)OR10 o -CONR10R11; R10, R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno o

alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquil C3-C7)alquilo C0-C2, (heterocicloalquil)alquilo C0-C2, (fenil)alquilo C0-C2 o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros)alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, trifluorometilo y trifluorometoxi;

R16 es 0 a 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2;

M es hidrógeno o metilo; y

Z es una quinolina de la fórmula **Fórmula**

Péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo en calidad de inhibidores de la replicación viral

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes de patente provisional de EE.UU. nºs 60/830.488, presentada el 13 de julio de 2006 y 60/945.786, presentada el 22 de junio de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo, útiles como agentes antivirales. Determinados péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo descritos en esta memoria son inhibidores potentes y/o selectivos de la replicación viral, particularmente la replicación del virus de la hepatitis C. La invención proporciona 15 también composiciones farmacéuticas que contienen uno o más péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo y uno o más soportes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Composiciones farmacéuticas de este tipo pueden contener un péptido de 4-amino-4-oxobutanoílo como el único agente activo, o puede contener una combinación de un péptido de 4-amino-4-oxobutanoílo o un compuesto relacionado y uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos. También se describen en esta memoria métodos para tratar infecciones virales que incluyen infecciones por la hepatitis C en mamíferos.

ANTECEDENTES

Un 3% estimado de la población mundial está infectada con el virus de la hepatitis C. De los expuestos a HCV, el

80% se vuelve crónicamente infectado, al menos el 30% desarrolla cirrosis del hígado y el 1-4% desarrolla carcinoma hepatocelular. El virus de la hepatitis C (HCV – siglas en inglés) es una de las causas más prevalecientes de enfermedad crónica del hígado en los Estados Unidos de América, que asciende según los informes a aproximadamente el 15 por ciento de hepatitis viral aguda, 60 a 70 por ciento de hepatitis crónica y hasta 50 por ciento de cirrosis, enfermedad del hígado de fase terminal y cáncer hepático. La infección por HCV

crónica es la causa más común de trasplante de hígado en los EE.UU., Australia y la mayoría de los países de Europa. La hepatitis C provoca 10.000 a 12.000 muertes estimadas anualmente en los Estados Unidos de América. Aun cuando la fase aguda de la infección por HCV está habitualmente asociada con síntomas suaves, una cierta evidencia sugiere que sólo aproximadamente el 15% a 20% de la población infectada superará el HCV.

El HCV es un virus de ARN con envoltura y cadena sencilla que contiene un genoma de cadena positiva de aproximadamente 9, 6 kb. El HCV se clasifica como un miembro del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. Se han caracterizado al menos 4 cepas de HCV, GT-1 – GT-4.

El ciclo vital del HCV incluye la entrada en células hospedadoras; la traducción del genoma de HCV, el

procesamiento de poliproteínas y el ensamblaje del complejo replicasa; la replicación de ARN y el ensamblaje y liberación de viriones. La traducción del genoma de ARN de HCV proporciona una poliproteína de más de 3000 aminoácidos de longitud que es procesada por al menos dos proteasas celulares y dos proteasas virales. La poliproteína de HCV es:

NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.

Se ha informado que la peptidasa señal celular y la peptidasa del péptido señal son las responsables de la escisión del N-terminal tercero de la poliproteína (C-E1-E2-p7) procedente de las proteínas no estructurales (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B) . La proteasa NS2-NS3 media en una primera escisión cis en el sitio NS2-NS3. La 50 proteasa NS3-NS4A media entonces en una segunda escisión cis en la unión NS3-NS4A. El complejo NS3-NS4A se escinde luego en los tres sitios situados aguas abajo para separar las proteínas no estructurales restantes. Se reafirma que un procesamiento preciso de la poliproteína es esencial para formar un complejo de HCV-replicasa activo.

Una vez que se ha escindido la poliproteína, se ensambla el complejo de replicasa que comprende al menos las proteínas no estructurales NS3-NS5B. El complejo de replicasa es citoplásmico y está asociado a la membrana. Actividades enzimáticas principales en el complejo de replicasa incluyen actividad de la serina proteasa y actividad de NTPasa helicasa en NS3, y actividad de ARN polimerasa ARN-dependiente de NS5B. En el proceso de replicación del ARN se produce una copia de la hebra complementaria negativa del ARN genómico. La copia de la 60 hebra negativa se utiliza como molde para sintetizar ARNs genómicos de hebra positiva adicionales que pueden participar en la traducción, replicación, empaquetamiento o en cualquier combinación de los mismos para producir virus progenie. El ensamblaje de un complejo de replicasa funcional ha sido descrito como un componente del mecanismo de replicación de HCV. Se menciona la solicitud provisional 60/669.872 “Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV Replication”, presentada el 11 de abril de 2005 por su descripción relacionada con el ensamblaje del complejo de replicasa.

El tratamiento actual de una infección por hepatitis C incluye típicamente la administración de un interferón tal como interferón (IFN) pegilado, en combinación con ribavirina. El éxito de las actuales terapias, según se mide por la respuesta virológica sostenida (SVR – siglas en inglés) depende de la cepa de HCV con la que esté infectado el 10 paciente, y de la adherencia del paciente al régimen de tratamiento. Solamente el 50% de los pacientes infectados con la cepa GT-1 de HCV exhiben una respuesta virológica sostenida. Agentes antivirales de acción directa tales como ACH-806, VX-950 y NM 283 (profármaco de NM 107) se encuentran en desarrollo clínico para el tratamiento de HCV crónico. Debido a la carencia de terapias eficaces para el tratamiento de determinadas cepas de HCV y a la elevada tasa de mutación de HCV, se necesitan nuevas terapias. La presente invención cumple esta necesidad y

proporciona ventajas adicionales que se describen en esta memoria.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto o a una sal de la fórmula 20

en donde R1 y R2 están unidos para formar un anillo de pirrolidina, piperidina o piperazina, o un anillo de piperazina condensado a un fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, CONH2, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; R3 y R4 se eligen 25 independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y (cicloalquil C3-C7) alquilo C0-C2; R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, - (C=O) OR10 o -CONR10R11; R10, R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquil C3-C7) alquilo C0-C2, (heterocicloalquil) alquilo C0-C2, (fenil) alquilo C0-C2 o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros) alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C2, alcoxi 30 C1-C2, trifluorometilo y trifluorometoxi; R16 es 0 a 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, alquilo en donde R21 representa un sustituyente en la posición 7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales, independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, alquilo C1-C4, alcanoilo C2

C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-alquil C1-C4-amino, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; y R22 es (fenil) alquilo C0-C2 o (piridil) alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH2, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-alquil C1-C4-amino, trifluorometilo y trifluorometoxi.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

DESCRIPCIÓN Y TERMINOLOGÍA QUÍMICAS

Antes de proseguir con la invención en detalle, puede ser de ayuda proporcionar definiciones de determinados términos y expresiones a utilizar en esta memoria. Compuestos de la presente invención se describen utilizando la nomenclatura estándar. A menos que se defina de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que el que habitualmente se entiende por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. A menos que se contraindique de manera clara por el

contexto, cada uno de los nombres del compuesto incluye la forma de ácido libre o base libre del compuesto, así como hidratos del compuesto y todas las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto.

La expresión “péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo” comprende todos los compuestos que satisfacen la Fórmula I,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o sal de la fórmula en donde R1 y R2 están unidos para formar un anillo de pirrolidina, piperidina o piperazina, o un anillo de piperazina condensado a un fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, CONH2, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2;

R3 y R4 se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y (cicloalquil C3-C7) alquilo C0-C2; R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, - (C=O) OR10 o -CONR10R11; R10, R11 y R12 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (cicloalquil C3-C7) alquilo C0-C2, (heterocicloalquil) alquilo C0-C2, (fenil) alquilo C0-C2 o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros) alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está

sustituido con 0 a 3 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, oxo, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, trifluorometilo y trifluorometoxi; R16 es 0 a 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2; M es hidrógeno o metilo; y

Z es una quinolina de la fórmula en donde R21 representa un sustituyente en la posición 7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales, independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, alquilo C1-C4, alcanoilo C2

C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-alquil C1-C4-amino, haloalquilo C1-C2 y haloalcoxi C1-C2; y R22 es (fenil) alquilo C0-C2 o (piridil) alquilo C0-C2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH2, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono- y di-alquil C1-C4-amino, trifluorometilo y trifluorometoxi.

2. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 están unidos para formar un anillo de pirrolidina, piperidina o piperazina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente elegidos de halógeno, hidroxilo, amino, CONH2, -COOH, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

3. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, de la fórmula:

4. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde R21 es un sustituyente metoxi o etoxi en la posición 7 de la quinolina y R22 es fenilo o piridilo. 5

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos o sales de la reivindicación 1 y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde el compuesto es ácido 1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2

terc. butil-4-oxo-4- (pirrolidin-1-il) butanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidina-2-carboxamido) -2vinilciclopropanocarboxílico; 1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc. butil-4-oxo-4- (pirrolidin-1-il) butanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidina-2carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo; 1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc. butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidina-2

carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo; ácido 1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc. butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidina-2carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxílico; ácido 1- ( (2S, 4R) -1- ( (2S) -2-terc. butil-4- (3-hidroxipirrolidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4iloxi) pirrolidina-2-carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxílico;

ácido 1- ( (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc. butil-4- (4-metilpiperazin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4iloxi) pirrolidina-2-carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxílico; ácido 1- ( (2S, 4R) -1- ( (2S) -2-terc. butil-4- (2-carbamoilpiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4iloxi) pirrolidina-2-carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxílico; 1- ( (2S, 4R) -1- ( (2S) -2-terc. butil-4- (2-carbamoilpiperidin-1-il) -4-oxobutanoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4

iloxi) pirrolidina-2-carboxamido) -2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo; (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc. butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- (1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil-4- (7metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidina-2-carboxamida; o (2S, 4R) -1- ( (S) -2-terc. butil-4-oxo-4- (piperidin-1-il) butanoil) -N- ( (1R, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2

vinilciclopropil-4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidina-2-carboxamida.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, de la fórmula:

8. Un compuesto de la reivindicación 7 de la fórmula

o o una sal del mismo.