Nuevos compuestos espiroheterocíclicos como antagonistas de mGlu5.

Compuesto que presenta la fórmula general I

en la que:

X representa un átomo de oxígeno o azufre;

R1 representa un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre;

R1a representa un grupo CH, CH2, N o NH;

R2 representa un enlace covalente o un grupo CH o CH2;

R3 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo C1-C13 monocílico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido que comprende entre 1 y 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, un grupo arilo C6-C14 monocílico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquenilo C3-C6 opcionalmente sustituido,

cuando R1 representa un átomo de carbono:

R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico C1-C9 monocílico o bicíclico opcionalmente sustituido que comprende entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o un grupo arilo C6-C14 monocílico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido;

R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo ciano, o un grupo hidroxi, mercapto, amino, carbamoílo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo de la fórmula -C(≥O)- R6 en el que R6 representa un grupo alquilo

C1-C6 opcionalmente sustituido o grupo alcoxi C1-C6, un grupo heterocíclico C1-C9 monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que comprende entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o un grupo arilo C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido; o

R4 y R5 representan juntos un grupo oxo o un grupo metileno opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiimino; o

R4 y R5 junto con R1 representan un anillo de 4 a 6 miembros insaturado opcionalmente sustituido que comprende entre 0 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;

cuando R1 representa un átomo de oxígeno:

faltan R4 y R5;

cuando R1 representa un átomo de nitrógeno:

falta uno de entre R4 y R5, y el otro es tal como se ha definido anteriormente;

cuando R1 representa un átomo de azufre:

cada uno de entre R4 y R5, independientemente, faltan o representan un grupo oxo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos espiroheterocíclicos que presentan una afinidad selectiva hacia el subtipo mGlu5 de receptores metabotrópicos, las a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a los métodos de tratamiento con los mismos.

Antecedentes de la invención

Los trastornos de las vías urinarias bajas comprenden diversos síndromes que afectan a la micción normal. Los trastornos de las vías urinarias bajas se pueden presentar combinando cambios patológicos y/o relacionados con la edad del aparato genitourinario, u otro tipo de etiología, por ejemplo, trastornos neurológicos. Las personas que padecen de trastornos de las vías urinarias bajas experimentan una mala calidad de vida, comprendiendo el hecho de pasar vergüenza, una mala percepción propia y una disminución general del bienestar emocional, las funciones sociales y la salud en general. Los trastornos de las vías urinarias bajas pueden estar relacionados, además, con otras enfermedades físicas, entre ellas la celulitis, úlceras de decúbito, infecciones de las vías urinarias, caídas con fracturas, falta de sueño, aislamiento social, depresión y disfunción sexual. Las personas mayores que padecen trastornos de las vías urinarias bajas pueden requerir más atención por parte de las personas que atienden al enfermo, tanto familiares como profesionales sanitarios, lo que puede constituir un factor en la decisión de ingresarlos en una residencia.

Según los Institutos Estadounidenses De Salud (NIH), se estima que hasta 35 millones de norteamericanos padece trastornos de las vías urinarias bajas. Los trastornos de las vías urinarias bajas son más comunes en las mujeres que en los hombres (2:1) hasta los 8 años, edad a partir de la que los hombres y las mujeres se ven afectados por igual. La prevalencia de trastornos de las vías urinarias bajas aumenta con la edad. A la edad de 65 años, los trastornos de las vías urinarias bajas afectan entre el 15 % y el 3 % de todas las personas y aproximadamente el 5 % de los pacientes con asistencia a largo plazo.

Se han utilizado fármacos con diversos modos de acción en el tratamiento de los trastornos de las vías urinarias bajas. Estos comprenden sustancias que actúan directamente sobre las vías urinarias bajas, por ejemplo, los antimuscarínicos y los antagonistas a-1, y los fármacos que actúan a través del sistema nervioso central, por ejemplo, los inhibidores de la recaptación de la serotonina y/o la noradrenalina. Según los NIH, sin embargo, aunque se han realizado algunos progresos en el diagnóstico, atención y tratamiento de los trastornos de las vías urinarias bajas, dichos trastornos permanecen a menudo sin poder tratarse. Por lo tanto, existe una necesidad continua de mejora de los fármacos, las formulaciones y los tratamientos para tratar los trastornos de las vías urinarias bajas.

El ácido glutámico, un aminoácido excitador, se encuentra presente en las sinapsis del sistema nervioso central y resulta conocido por actuar en por lo menos dos tipos de receptores: los receptores ionotrópicos y metabotrópicos del glutamato. La función principal de los receptores ionotrópicos del glutamato es que su activación forma canales de iones dependientes de los ligandos y, por lo tanto, interviene directamente en la señalización eléctrica de las células nerviosas, produciendo cambios rápidos y relativamente grandes en la conductancia de las membranas postsinápticas. Los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR) regulan indirectamente la señalización eléctrica, influyendo en los procesos metabólicos intracelulares mediante proteínas G. Por consiguiente, los cambios en la célula postsináptica en los que intervienen los mGluR, son relativamente lentos y no están relacionados con cambios rápidos e importantes en la conductancia de la membrana de las neuronas.

Se han descrito tres subtipos de receptores ionotrópicos del glutamato, los subtipos NMDA, AMPA y kainato.

Se han clonado ocho subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato. Los subtipos se clasifican en tres grupos basándose en similitudes de la secuencia y las propiedades farmacológicas y bioquímicas (Spooren et al, Trends PharmacoiSci. 22: 331-337, 21): Los receptores mGlu del grupo I (mGlul y mGlu5), Los receptores mGlu del grupo II (mGlu2 y mGlu3) y Los receptores mGlu del grupo III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8).

Se conoce que el grupo I de receptores mGlu5 (humanos o de rata) comprende por lo menos dos subtipos, "a" y "b". El subtipo "b" es mayor que el subtipo "a", debido a un corte y empalme alternativo de un fragmento de 32 aminoácidos en el dominio carboxiterminal (intracelular), 5 residuos a continuación del inicio del dominio. El mGlu5b humano presenta 1212 aminoácidos de longitud, mientras que la forma "a" carece de los aminoácidos 877 a 98 (el n.s 828 es el primero del dominio intracelular). El mGlu5b de rata presenta 123 aminoácidos de longitud, aunque la forma "a" carece de los aminoácidos 876 a 97 (el n.s 827 es el primero del dominio intracelular). (Hermans and Challis, Biochem. J. 359: 465-484, 21).

Los receptores mGlu, que pertenecen a la familia 3 de los GPCR (receptores acoplados a la proteína G), se caracterizan por dos dominios de topología distinta: un dominio aminoterminal extracelular grande que contiene un módulo Venus fly-trap responsable del enlace entre el agonista y el dominio 7-TM más el dominio intracelular carboxiterminal implicado en la activación del receptor y el acoplamiento con la proteína G.

Se ha demostrado que los receptores 7-TMD del Grupo I de mGlu forman un bolsillo de enlace para los moduladores alostéricos positivos y negativos. Se han identificado los negativos gracias tecnologías de alta capacidad de procesamiento y actúan como antagonistas no competitivos, sin que realicen efecto alguno sobre el enlace con el agonista. La propiedad más interesante de estas moléculas, además de su elevada potencia, es su notable selectividad de subtipo.

La región de enlace 7-TM se encuentra en un bolsillo revestido por TM-lll, TM-V, TM VI y VII-TM. Este sitio corresponde al bolsillo de enlace de la rodopsina en la retina.

Los moduladores alostéricos de los mGlu5 representan un avance interesante para demostrar la potencialidad de desarrollar nuevas herramientas de investigación y agentes terapéuticos que regulen la actividad de los subtipos de mGluR específicos.

Los compuestos de la presente invención comprenden los descritos en la presente memoria como antagonistas de los mGlu5, que en muchos casos son realmente moduladores alostéricos negativos que actúan en la región de enlace 7-TM.

El documento WO /63166 da a conocer unos derivados tricíclicos del ácido carbámico útiles para el tratamiento de distintas enfermedades, entre ellas la incontinencia urinaria. Se da a conocer que los derivados son agonistas o antagonistas de los receptores mGlu del grupo I con especificidad por el receptor mGlul.

El documento WO 1/32632 da a conocer unos derivados de la pirimidma útiles para el tratamiento de distintas enfermedades, entre ellas la incontinencia urinaria. Se da a conocer que los derivados son antagonistas selectivos del receptor mGlul con una selectividad por lo menos 1 veces superior hacia el receptor mGlul con respecto al receptor mGlu 5.

El documento WO 1/277 da a conocer unas nuevas bisarilacetamidas útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria, entre otras enfermedades. Se da a conocer que las moléculas son agonistas o antagonistas selectivas del receptor mGlul.

La patente US n.s 6.369.222 da a conocer unos derivados de la heterocicloazepmilpmmidma útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria, entre otras enfermedades. Se da a conocer que los derivados son antagonistas del receptor mGlul.

Las solicitudes y patentes mencionadas anteriormente, por lo tanto, dan a conocer que los antagonistas del receptor mGlul son útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Ninguna de las referencias, sin embargo, proporciona soporte experimental para el tratamiento de la incontinencia urinaria, ya sea en pacientes humanos o en modelo con animales para la enfermedad de las vías urinarias bajas.

Se han realizado ensayos sobre la actividad de los antagonistas selectivos del mGlul y selectivos del mGlu5, en un modelo con ratas útil para detectar actividad en las vías urinarias bajas. Sorprendentemente, se encontró una buena actividad de los antagonistas selectivos del receptor mGlu5, mientras que los dos antagonistas disponibles comercialmente selectivos del receptor mGlul no presentaron efecto alguno. Un antagonista selectivo de los receptores para mGluR del Grupo II tampoco presentó efecto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que presenta la fórmula general I

Ría representa un grupo CH, CH2, N o NH;

R2 representa un enlace covalente o un grupo CH o CH2;

R3 representa un grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, un grupo Ci-C13 monocílico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido que comprende entre 1 y 5 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, un grupo arilo C6-Ci4 monocílico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquenilo C3-C6 opcionalmente sustituido, cuando R1 representa un átomo de carbono:

R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico C1-C9 monocílico o bicíclico opcionalmente sustituido que comprende entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N,

O y S, o un grupo arilo C6-C14 monocílico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido;

Rs representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo ciano, o un grupo hidroxi, mercapto, amino, carbamoílo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o un grupo alcoxi C1-C6, o un grupo de la fórmula -C(=)- R6 en el que R6 representa un grupo alquilo

C1-C6 opcionalmente sustituido o grupo alcoxi C1-C6, un grupo heterocíclico C1-C9 monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que comprende entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o un grupo arilo C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido; o

R4 y R5 representan juntos un grupo oxo o un grupo metileno opcionalmente sustituido o un grupo hidroxiimino; o

R4 y R5 junto con R1 representan un anillo de 4 a 6 miembros ¡nsaturado opcionalmente sustituido que comprende entre y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;

cuando R1 representa un átomo de oxígeno:

faltan R4 y R5;

cuando R1 representa un átomo de nitrógeno:

falta uno de entre R4 y R5, y el otro es tal como se ha definido anteriormente; cuando R1 representa un átomo de azufre:

cada uno de entre R4 y R5, independientemente, faltan o representan un grupo oxo;

m es 1,2 o 3; n es 1 o 2;

cuando n es 2 o m es 2 o 3, el anillo que contiene R1 puede estar condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido; y

cada - representa un enlace sencillo o doble siempre que un doble enlace se extienda desde el átomo de carbono al que se enlaza R3-CEC y que ningún átomo de carbono del anillo presente dos dobles enlaces; seleccionándose los sustituyentes opcionales independientemente de entre átomos de halógeno y grupos alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, oxo, haloalquilo (Ci-C6), haloalcoxi (C1-C6), alquiltio

Ci-C6 , alquilsulfonilo C1-C6, alquilcarbonilo, sulfamoílo, alquilsufamoílo C1-C6, dialquilsufamoílo (Ci-Cs), alxocicarbonilo (C1-C6) y grupos alquilcarbonilo (C1-C6) alquilo (Ci-Ce), y de grupos con las fórmulas -NR*R*, - C(=)-NR*R*, -A, -OA, -C(=)-A, -(CH2)qA,-NR**-A, -C(=)-NR**-A, -NR**C(=)-A y -OC(=)-A en las que cada R* representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, fenilo o bencilo, R** representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, qis es un número entero comprendido entre 1 y 6 y A representa un grupo fenilo o un grupo heterocíclico Ci-Cs que comprende entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; estando cada grupo A opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados independientemente de entre halo, hidroxi, ciano, nitro y alquilo C1-C6. y solvatos, hidratos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que X representa un átomo de oxígeno, Ria representa un átomo de nitrógeno, R2 representa un enlace, y se extiende un doble enlace desde Ria hasta el átomo de carbono al que se enlaza R3-CeC-.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa un átomo de oxígeno, Ria representa un grupo CH con un doble enlace que se extiende desde Ría hasta el átomo de carbono al que se enlaza R3-C=C- o un grupo CH2 con un enlace sencillo que se extiende desde Ria hasta el átomo de carbono al que se enlaza R3- CeC-, y R2 representa un grupo CH2.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 representa preferentemente un grupo alquilo, un grupo heteromonocíclico C3-C5 opcionalmente sustituido que contiene entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o R3 representa un grupo de fórmula -C(=)-R3, en el que R3 es tal como se define en la presente reivindicación.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 representa un grupo metilo, isopropilo, butilo, fenilo, 3-(t-butilo)-fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-5-fluofenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 3- etoxifenilo, 3-etilfenilo, 2-fluofenilo, 3-fluofenilo, 4-fluofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-isopropilfenilo, 3-metoxifenilo, 2- metilfenilo, 3-metilfenilo, 3-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-trifluometoxifenilo, 3- trifluometilfenilo, 2-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluo-2-piridilo, 6-fluo-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-metil-2-p¡r¡d¡lo, 4-trifluometil-2-p¡ridilo, 3-piridilo, 6-fluo-3-piridilo, 2-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirazinilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo o 2-furoílo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un átomo de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico monocíclico C3-C5 opcionalmente sustituido que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido; y R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo ciano, o un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, mercapto, amino, carbamoílo, alquilo C1-C6 o alcoxi Ci-6, o un grupo de fórmula -C(=)-R6 en el que R6 representa un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico C3-C5 opcionalmente sustituido que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un átomo de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo 2-piridilo o 2-piridilmetilo, y R5 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un grupo ciano, un grupo hidroxi o etoxicarbonilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un átomo de carbono, y R4 y R5 juntos representan un grupo oxo, metileno, difluometileno, 2-piridilmetileno, trimetileno, tetrametileno, etilendioxi, propilendioxi, oxietilo, oxipropilo, metilenoximetileno, hidroxiimino, metoxiimino, 1-carbox¡-3- hidroxipropoxiimino o 2-oxotetrahidrofurano-3-iloxiimino.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un átomo de carbono, y R4 y R5 juntos representan un grupo de fórmula -(Yp)- en la que p es un número entero comprendido entre 3 y 5, y cada Y representa independientemente un átomo de oxígeno o un grupo metileno opcionalmente sustituido, siempre que no existan dos partes Y adyacentes que representen átomos de oxígeno.

1. compuesto según la reivindicación 9 en el que R4 y Rs juntos representan un grupo de fórmula --CH2CH2--, - o-ch2ch2ch2-o-, -o-ch2ch2-, -o-ch2ch2ch2-, -ch2-o-ch2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2CH2- o -ch2ch2cf2ch2ch2-,

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un átomo de nitrógeno, R4 representa un grupo heteromonocíclico C3-C5 opcionalmente sustituido que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y falta R5.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 representa un átomo de nitrógeno, R4 representa un grupo 3-ciano-2-pirazinilo, 3-nitro-2-piridilo o 3-n¡tro-6-met¡l-2-pir¡d¡lo, y falta R5.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Ri representa un átomo de nitrógeno.; falta R4, y Rs representa un grupo alcoxicarbonilo, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo, diaquilcarbamoílo, N-alcoxi-N-carbamoílo o heterociclilcarbamoílo opcionalmente sustituido.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Ri representa un átomo de nitrógeno, falta R4, y Rs representa un grupo etoxicarbonilo, 3-clorobenzoilo, 2-furoílo, 2-oxo-1-imidazolidinilcarbonilo, 3- metilsulfonil-2-oxo-1 -imidazolidinilcarbonilo, 4-metil-1 -piperazinilcarbonilo, piperidincarbonilo, 1 - pirrolidinilcarbonilo, carbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, N-metoxi-N-metilcarbamoílo, N-etil-N- isopropilcarbamoílo o 4-piridilcarbamoílo.

15. Cualquiera de los compuestos siguientes según la reivindicación 1:

3-Fen¡let¡n¡l-8-(6-metil-3-n¡tro-2-pir¡d¡l)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-Fen¡let¡n¡l-8-(3-nitro-2-p¡r¡dil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,3

3-[((6-Metil-2-piridil)-etin¡l]-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-Tieniletinilo)-8-(6-met¡l-3-n¡tro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-Piridiletinilo)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-Fluofeniletinil)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Fluofeniletinil)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((4-Fluofeniletinil)-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-Furiletinil)-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-[((2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-etinil]-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazasp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((Prop-1-inil)-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Clorofeniletinil)-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Metilfeniletinil)-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Metoxifeniletinil)-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Cianofeniletinil)-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Tieniletinilo)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Piridiletinilo)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-{3-(3-Metil-[1,2,4]oxad¡azol-5-¡l)-feniletinil}-8-(6-metil-3-nitro-2-piridil)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Met¡lbut-1-¡n¡l)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,8-d¡aza-esp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((Flex-1-¡n¡l)-8-(6-metil-3-nitro-2-p¡r¡d¡l)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-C¡anofen¡let¡n¡l)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-pir¡d¡l)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((3-Clorofenilet¡n¡l)-8-(3-ciano-2-p¡raz¡n¡lo)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-Met¡lfen¡let¡n¡l)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-Clorofen¡let¡n¡l)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-((2-P¡rac¡n¡let¡n¡l)-8-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno,

3-Fen¡let¡n¡l-8-(6-met¡l-3-nitro-2-pir¡d¡l)-1-oxa-8-azaesp¡ro[4.5]dec-3-eno,

3-((3-Clorofen¡let¡n¡l)-7-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,7-d¡azaespiro[4.4]non-2-eno,

3- ((3-Clorofen¡let¡n¡l)-7-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,7-d¡azaespiro[4.3]oct-2-eno,

4- Fen¡let¡n¡l-9-(6-met¡l-3-nitro-2-pir¡d¡l)-1-oxa-9-azaesp¡ro[5.5]undec-4-eno, 4-Fen¡let¡n¡l-9-(6-met¡l-3-nitro-2-pir¡d¡l)-1-oxa-9-azaesp¡ro[5.5]undec-3-eno, 3-((3-Clorofen¡letin¡l)-1,9,12-trioxa-2-azad¡sp¡ro[4.24.2]tetradec-2-eno, 3-((3-Clorofeniletin¡l)-8-oxo-1-oxa-2-azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno, 3-((3-Clorofen¡letin¡l)-8-metilen-1-oxa-2-azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno, 3-((3-Clorofenilet¡n¡l)-8-metoxiimino-1-oxa-2-azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno, 3-[((6-met¡l-2-p¡r¡d¡l)-etinil]-7-(6-met¡l-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,7-diazaespiro[4.4]non-2-eno, 3-Fen¡let¡n¡l-7-(6-met¡l-3-nitro-2-pir¡d¡l)-1-oxa-2,7-d¡azaesp¡ro[4.4]non-2-eno 3-((3-Fluofen¡let¡n¡l)-7-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,7-d¡azaespiro[4.4]non-2-eno, 3-Fen¡let¡n¡l-7-(6-met¡l-3-nitro-2-pir¡d¡l)-1-oxa-2,7-d¡azaesp¡ro[4.3]oct-2-eno, 3-((3-FI¡drox¡fen¡let¡n¡l)-7-(6-met¡l-3-n¡tro-2-p¡r¡d¡l)-1-oxa-2,7-diazaespiro[4.4]non-2-eno, 3-((3-Fluofen¡let¡n¡l)-7-(6-metil-3-n¡tro-2-p¡rid¡l)-1-oxa-2,7-d¡azaespiro[4.3]oct-2-eno, 3-((3-Clorofenilet¡n¡l)-8-(2-pirid¡lmetileno)-1-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-eno, 3-((3-Clorofenilet¡n¡l)-8-hidroxi-8-(2-pir¡d¡lmetil)-1-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-Fen¡letinil-1,9,12-trioxa-2-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno, 3-Feniletinil-8-oxo-1-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-Fenileti nil-8-hidroxii mi no-1 -oxa-2-azaespi ro[4.5]dec-2-eno,

3-Feniletinil-8-(2-oxo-3-tetrahidrofuraniloxi-imino)-1-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-[((6-Metil-2-piridil)-etinil]-8-ciano-8-(2-piridil)-1-oxa-2-azaespiro[4.5]dec-2-eno,

3-[((5-Fluo-2-piridil)-etinil]-1,9,12-trioxa-2-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno,

3-[((6-Metil-2-piridil)-etinil]-1,9,12-trioxa-2-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno,

3-[((6-Fluo-2-piridil)-etinil]-1,9,12-trioxa-2-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno,

3-[((6-Fluo-3-piridil)-etinil]-1,9,12-trioxa-2-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno,

3-((3-Nitrofeniletinil)-1,9,12-trioxa-2-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno,

3-[((2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-etinil]-1,9,12-trioxa-2-azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno,

O) O)

en o

en en

en o

-A -A

en o

eo

en

eo ro

o en

ro

o

en

en

eoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoo eoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeoeo

© r I-.JL, r JA r r ,'^a^a^a^a^a.

É

CD

eo

o

cd'

(¡T

F

o°

CD

O

X

o'

3

O"

O

©

eo eo 6 6 o o 3 5 cd' cd'

D D

oT ctT F F

I?

si

3 Z

S=É

eo eo 6 6 o o 3 3 cd' cd'

D D

oT oT ©` ©`

o

ro jü C O-

^ 3 Í: 3

eo eo 6 6 o o 3 3

CO CO

D D

oT oT ©` ©`

eo

O ^ o a

O =:

(iT rb

^T> CD 5'

o

X

3

rb

co

Q_

3'

N

3

CD

~om

o

-A

en

Q_

CD

O

O T

X O ) 3

rb 3"

®i

Q: O ©.=; N 3 CD

-A en Q_

CD

- ^ S

CD ~G ©

O

-A

en

Q_

CD

O

rb

©

o

o ,

X o 3 x

rb 9

co N> A 3 yr. N 3 3 N ® 3 (/) CD "D

CO

o. o.

o ^

jTen

á¡®

® ? o ro

rb ©

cd o © - o

-A o -^"9,

Q_ O =h X

F ¥ o co

3

© N ~ 3 CD ©

3 45 o g.

-b 3

s £

3 A£]

^ ® 3 O

S rb

s 3

o

4^

O]

Q_

©

O

V1

Q-V o'

g ?> ibi

© c

N o © ' © 7^

-n 2. x

3 ?

co 3

L N

o © o © V ©

rpg. © o o ^ " tn Q_ © O

rb

©

©

o

co co 6 6 o o 3 3

CO CO © ©

F F F F

bl -b 2-3

m

o x © T'

CO CO 6 6 o o 3 3

CO CO © ©

F F 3' F

-b ~b

2 CO

© 3 2 § 7Z- C

O

T3

"O

o T 3

S I

¥ 3 ro o Vi ^ ó. Al

B' ó

© £ © I

w ro P.Vj 9-

4^. ps' 4^ ` '

N ©

© © O © © "O

rb o © 4^ 4^

©

o ,

o o

2 g

O" '

© -1-

§3

4©: Q-. 3

-L N

ó

X O

? F ro =:

bj g

9r. 3" © o n ©

3 =:

© T"

© L

2-ó

rb

Q- 9 ©'

rb N

1 ©

© ©

© "o o

- ,o

4^

4^.

©

O

©

©

©

O

co co

6 6

o

3 3

CO CO © ©

F F 3' F

b bl

Ó "b

o' 1

©

1 3

j? £

3 ©`

o ó1

q3

= O" 1l O

1 ©

o =:

X ^ 3 _i

rb ó

"«J ^

© Q_

CO CO

6 Q O O

3 o

cd' © © 9.

©^ g.

3 x

2- © =: © 1l_D_

~Ó 5

"S © © o

3 ©

N. o

i: ii i! 3

|\J'

R V

w ?í

£j

o 35

ñ1» » 3

D-J^ o en

_T

~ era" ' O "T X

ó s

X ü © 9.

ó_ ó_

o o 3 3 rb rb "2."2.

K £

© © 3' 3'

co do © co

o.

X ^

o' c © o O" -b

B ó

=: X. 3

ó ^

X © 3 N

1 3

ro CD

co co 6 6 o o 3 3 cd' cd' © ©

©^ ciT ©` ©`

co co

t ó

© o

o

g cd' =: 3.

g- ©"

3-

^Ó5

Q3 ° 1 O

N> ho -

co -F^-D

3'

r © ^ rb ©

1 ?

o ro

©

©

o

ó.

©'

N

©

©

W

"D_

4^

©

O

©

rb

©

©

o

Rl

So

W 4^ "§ en O q! ©

o

?¡

ro -

©

©

o

-* o

O X Q_?

o' rp

X 3 © N

3 © N "O ©

CLP

(/)' 4^

O o1

^ a

r^> rb

w ©

Q_

©

O

^ O -* X

eo © rb o' x N © 3

rb q.

© ©' n w © "O Q_

W-O, g. 4^ 3 r

^ co.

ho^¡

«i

ro q_

` © o

© ©

3 yr.

5 5

S- 2.

, -r o

ro i\5 x_ "D 5

"É-

V 9r © ^

Ü g

cd ro rv). co _1l Q_ "cd

co co

3 Ó © o 3 o g cd'

=: i: i:-Ó © ©. =r. Q_ © =:

© © © ©` 5

CO O)

Q t

o ©

© N>

CO co

6 Q O O

3 o

cd' © © 9.

©| © 3

CO co

ó ó

o o 3 3 cd' cd' © ©

©^ ©^ ©` ©`

co CO '

6 :

b © Ó- 3` 3

^ A © Q_

cr 9;

© Q_

g?

=: CO

r 3

O ©

q_ ro

3 ^

co o

©

N

3 ^ Q_ O X

±L 2.

ó s

X

» rb ro co

R 4

3 3"

9: Q-

O

X

© - rb

"O ©. 3 ro

© © S- 3 8 -° rb

©

©

o

; ?

1 J°g 2.

4§

R r

R =F © © "D C ^"D O

4^ 3

3 o ro.2

© N ©

® ~ co © "D/O.

3 S

q_ ro © w © o ro

o rb ©

_ ,__. ©

en i -L. Q_

© ©

O O X rv\ os ro

o

4^ n N> ^ 4^- W

Kd^.,

4^

g.is

© Q-

©

^ CL

^3

4^ X

2- =F

3 © O-en ®

? O rp'zr

® o. p 8

O

" CO N ;

O

4^

DO

en

k)

T3

©

©

©

Q_

©

O

rb

©

_1l ro

D CO O- £

o' 9;

X Q_

3 3

ro t

V N 3 8.1

41. s'i

o

!° i.

ro , " © ©. w CL" © o

ro 5' 8 ® p 8

CO co 6 6 o o 3 3 cd' cd' © ©

©^ ©^ ©` ©`

co co: 6 -F^

O' ó

-í

o 9

o_ ro © - co 5' ^ CL CO =:

cococococococococococococococococococo

3

co

^ o ©" O =: O

rb cd'

TÓ 2

5' CD

© ro

2 -TI © c

3.

~r ©

=±. ' ©

2 © rL .g (2

ro ro co co Q. Q.

g1 g1

CL CL

3 3 eo eo

.

3^k

3 |

3 x

=+. ©

CD

Ó. Q_ o' o'

X X © ©

O ©-

O £

^.s

S í

CD

O © ^-D ©

CL O © ^ © © O CL ' © ©

en o

=: 'r ro ro

©_

.ó? Tb 'V

5-g CL 3Í =: CL

© © N N © © CL ©

W

W

O.. X O © X

rb? biJ^

9-^ 3 ~ N © © N en cd ©

_L. W © WD W O =:-"D

O o,

k>£!

W CL. CD ro o

© ro

^ © © © S-

o

rb

©

© o

9r ®

=r. 3 3.

©'" © -»

CD1

!§=

V x

T ? ó rb

g ©

1 N

© A- ©

»-s

ro

o n ^ 2 bi © i-?^j co Q- "D © - O

^ rb ^ © en ©

q!P

©

o

© g

g! oo V 9:

® i

X © © N 1 3

ro © © 4?

N

©

© A

CO rx,

S-ÜI P, Q-

jx^ CD

© © O ©

rb

©

© o

en

© ©

' 1 o

o

X

©

N

O

©

©

O

O Al

3 - =í CD O" -

X. rp

eo 3".

2 x cl 9 o rb x.

-ñ N 9 © O 9:

"O CO §2-

5. 4^

O N> v 4^ 71- ro

^ x 2 © ^

1 Q3

ro q_

3 ©

N 9

8 ^ co © -O ©

o

O " 4^

en.

CL

©

o

rb

©

©

o

: ro '~6

-a -a

t Ó

© o =r o fp rb 9.-ó o!

co co

Tñ m o ~

^ © o ©

E: W

CO co

13 6 C © o D © 2, 9. ©

m ©.

©

© CL ©

© y. ©

©.

3` cd:

c S o §. F x.

® ¡ 3-

=: © = © O 2

5-g^:

>3= © ^ © Al

CO CO CO

ÉQÉ

© o

y. =: =: =: . Al hO

3 bo iO ^ !

`T3 ro ¡o

ro

CD

©

N

©

Q_

C/)`

©

CL

©

O

rb

©

©

o

R-2.

8.3,

¡ñ' ^ "9. ro

3 4^

19. rp

ro ©

-A

ro

x ©

3 N 1 3

ro q_

C/)' N "O © ^ Q-r^

(/)' 4íl

"§ k> P, 4^

4^ k> ro

iL a 28. a 8 8.'i3

CD <t>

5 rb P

©

©

o

CD -* -_l CD

ro A-l A ro

o' 3

x o 9 x rb 9

~cd 2 bo P3 1 = P

o

it

® ^

II

V' ©. _

2 aI

- Ü"CD ro ^ "A.

"cd g

_L ©

O CD X ©

^

N

9 Ñ 9. 3

CO" 9:

~g (/)

3 "~

^ o,

ro 4^ 4x. ro ro ^ `F ro

^ © © a-

Q_ 3 ® Q.

O CD I\5 9 CD W = ® O 3 " O

=. a) o N

>< 5 3 Q-

ro

co

T3

R 5

8.1? ro

3 o n ©

CL

w` ro -o

-* o

ro x

A- 9

rb

x ©

© N

o

-1^ _ ro w. jx,. "9. 4^

m ^ © ro

© Q_

© ü)` A N "O O 3 -

-A 9: 3

ro

co

$_>§ ° ^ 9 a m

CD i\5 ®

3 © Q- © © O

O "

rb

©

©

o

-D

-A ro roP, 4^

© ^.rxD-

2 rou © 4^

©" ^ g " o. 9 © © ro ^ o

® 8. á

p 8 8

ióp

©

©

O

©

©

O

co

o

co

©_

©'

w

-&»

'O

5

'O

H

LO

3-((3-Clorofen¡let¡n¡l)-8-(1-p¡rrol¡d¡n¡lcarbon¡l)-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno, 3-((3-Clorofen¡let¡n¡l)-8-d¡met¡lcarbamo¡l-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-2-eno, 3-((3-Clorofen¡let¡n¡l)-8-(t-butox¡carbon¡l)-6-metox¡-1-oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4,4]non-2-eno o 3-((3-Clorofen¡let¡n¡l)-8-etox¡carbon¡l-6-metox¡-1 -oxa-2,8-d¡azaesp¡ro[4,4]non-2-eno, o una sal 5 farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.

16. Compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto según cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 14, o solvato, h¡drato, enant¡ómero, d¡astereo¡sómero, N-óx¡do o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, mezclado con un portador farmacéut¡camente aceptable.