Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo.

Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo que comprende (a) disolverlercanidipina en un disolvente orgánico oxigenado seleccionado entre alcanoles (C1-C6) y/o cetonas (C3-C7) paraformar una primera solución,

(b) poner en contacto dicha primera solución con una segunda solución acuosa y/uorgánica de HCl, (c) añadir opcionalmente agua y (d) recuperar el hidrocloruro de lercanidipina amorfo precipitado.

Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo sustancialmente puro.

Antecedentes de la invención La lercanidipina (metil 1, 1, N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2-aminoetil 1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -piridina-3, 5dicarboxilato) es un antagonista de dihidropiridina calcio altamente lipófilo con una larga duración de acción y una alta selectividad vascular. La actividad biológica de la lercanidipina proviene de su capacidad para antagonizar de manera competitiva la subunidad de dihidropiridina del canal de calcio de tipo L.

La lercanidipina es de utilidad como un agente anti-hipertensivo. La lercanidipina disminuye la presión sanguínea al bloquear los canales de calcio del músculo liso arterial, disminuyendo así la resistencia vascular periférica. La lercanidipina no produce inotropismo cardiaco negativo y solo una suave taquicardia de reflejo ocasional, que generalmente es de corta duración. La lercanidipina ha sido aprobada para el tratamiento de la hipertensión y ha sido comercializada desde 1996 en varios países europeos con la marca registrada Zanidip™.

La sal hidrocloruro de lercanidipina es suministrada comercialmente por Recordati S.p.A. (Milan, Italy) . Métodos de preparación de hidrocloruro de lercanidipina, así como métodos de resolución de lercanidipina en enantiómeros individuales, se describen en US 4705797, US 5767136, US 4968832, US 5912351, US 5696139, US 2003/0069285 y US 2003/0083355.

La US 4705797 describe un procedimiento para la preparación de lercanidipina, consistiendo la etapa final del

procedimiento en una ciclación entre 1, 1-N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2-aminoetil-a-acetil-3-nitrocinamato y metil-3aminocrotonato. La lercanidipina fue aislada como su hidrocloruro por cristalización en agua conteniendo HCl y NaCl. Sin embargo, este procedimiento es costoso, de larga duración, y se tradujo en rendimientos relativamente bajos de hidrocloruro de lercanidipina. El producto consistió en una mezcla en bruto mal definida, principalmente de hidrocloruro de lercanidipina amorfo pero posiblemente conteniendo de 1% a 2% de hidrocloruro de lercanidipina cristalino. El producto tenía una relación de hidratación de 0, 3:1 a 0, 5:1 aproximadamente y contenía menos de 95% de hidrocloruro de lercanidipina (forma cristalina incluida) .

Dicho producto es demasiado impuro para su uso en composiciones farmacéuticas y sería necesario efectuar una purificación adicional extensiva como por ejemplo, por cromatografía en diferentes fases, antes de ser adecuado para tal uso. Sin embargo, la purificación por estos métodos es demasiado costosa y de larga duración para su aplicación comercial.

La WO 2006/046830 describe que la lercanidipina tiene una solubilidad y biodisponibilidad mejoradas y se puede obtener a partir de lercanidipina cristalina.

La PCT/EP2006/001782, presentada el 24 de febrero de 2006, reivindicando una prioridad US de 25 de febrero de 2005, describe hidrocloruro de lercanidipina amorfo y métodos para la preparación del mismo. El hidrocloruro de 35 lercanidipina amorfo es muy adecuado para incorporarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas, en particular formas de dosificación farmacéuticas de liberación modificada que comprenden una matriz cérea como un agente modificador de la liberación. El hidrocloruro de lercanidipina amorfo también puede ser incorporado ventajosamente en composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas y proporcionan por tanto una producción rápida de la hipertensión cuando se administran a un paciente. El hidrocloruro de lercanidipina amorfo comienza ejerciendo su actividad para reducir la presión sanguínea dentro de un periodo de tiempo después de su administración que es notablemente más corto que el tiempo requerido para obtener un efecto después de la administración de hidrocloruro de lercanidipina cristalino.

Resumen de la invención 45 La invención proporciona un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo sustancialmente puro por precipitación. El hidrocloruro de lercanidipina amorfo preparado como aquí se describe es sustancialmente puro y tiene una mayor solubilidad acuosa y un inicio de mayor rapidez del efecto antihipertensivo cuando se administra a un paciente, en comparación con el hidrocloruro de lercanidipina cristalino.

En particular, la invención proporciona un método para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo que 50 comprende (a) disolver lercanidipina en un disolvente orgánico para formar una primera solución, (b) poner en

contacto dicha primera solución con una segunda solución acuosa y/u orgánica de HCl, (c) añadir opcionalmente agua y (d) recuperar el hidrocloruro de lercanidipina amorfo precipitado.

Descripción detallada de la invención Tal y como aquí se emplean, los siguientes términos se definen como sigue:

El término “lercanidipina” se refiere a metil 1, 1, N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2-aminoetil 1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (3nitrofenil) -piridina-3, 5-dicarboxilato, tanto en forma de la base libre como en forma salificada. El término “hidrocloruro de lercanidipina” se refiere a la sal hidrocloruro de metil 1, 1, N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2-aminoetil 1, 4-dihidro-2, 6dimetil-4- (3-nitrofenil) -piridina-3, 5-dicarboxilato. La sal de lercanidipina puede estar presente como una o ambas de sus formas enantiomeras.

El término “amorfo” se refiere a compuestos sólidos que no tienen una estructura de red cristalina sustancial. Los compuestos amorfos proporcionan normalmente trazados DSC con amplias transiciones endotérmicas, definidas como transiciones cristalinas. Los compuestos cristalinos, en comparación, exhiben normalmente picos exotérmicos pronunciados.

Tal como aquí se emplea, la expresión “sustancialmente pura” se refiere a una composición que tiene una pureza de al menos 95%, con preferencia una pureza de al menos 97% aproximadamente, más preferentemente una pureza de al menos 99% aproximadamente y todavía más preferentemente una pureza de al menos 99, 5% aproximadamente sobre una base en peso/peso con respecto a contaminantes, incluyendo disolventes procedentes de la preparación de la composición.

La invención proporciona un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo. El procedimiento aquí descrito proporciona hidrocloruro de lercanidipina amorfo en un estado sustancialmente puro, teniendo una solubilidad mejorada y diferentes propiedades farmacocinéticas en comparación con las mostradas por otras formas conocidas de hidrocloruro de lercanidipina. El hidrocloruro de lercanidipina amorfo de la presente invención se incorpora fácilmente en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación sólidas.

En particular, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo sustancialmente puro, en particular un hidrocloruro de lercanidipina amorfo que tiene una pureza de al menos 95% aproximadamente y más preferentemente de al menos 97% aproximadamente, incluso más preferentemente de al menos 99% aproximadamente y todavía más preferentemente de al menos 99, 5% aproximadamente. La pureza del hidrocloruro de lercanidipina amorfo de la presente invención puede ser determinada por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo, pero no de forma limitativa, análisis de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) .

El procedimiento de acuerdo con la presente invención puede comprender (a) disolver la base libre de lercanidipina en un disolvente orgánico para formar una primera solución, (b) añadir a dicha primera solución una segunda solución acuosa y/u orgánica de HCl, (c) añadir opcionalmente agua y (d) recuperar el hidrocloruro de lercanidipina amorfo precipitado. La temperatura es normalmente del orden de 10º C a 60º C aproximadamente, con preferencia de 20 a 40º C aproximadamente.

De acuerdo con una modalidad, la etapa (a) se efectúa disolviendo primero la base libre de lercanidipina en un disolvente orgánico oxigenado, seleccionado entre alcanoles (C1-C6) , preferentemente metanol y etanol; cetonas (C3-C7) , preferentemente cetonas (C3-C6) , más preferentemente acetona.

De acuerdo con una modalidad preferida, se disuelve 1 parte en peso de base libre de lercanidipina en 1 a 40 volúmenes del disolvente orgánico (es decir, g/ml o kg/l) ; preferentemente, se emplean de 2 a 10 volúmenes cuando el disolvente... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de lercanidipina amorfo que comprende (a) disolver lercanidipina en un disolvente orgánico oxigenado seleccionado entre alcanoles (C1-C6) y/o cetonas (C3-C7) para formar una primera solución, (b) poner en contacto dicha primera solución con una segunda solución acuosa y/u orgánica de HCl, (c) añadir opcionalmente agua y (d) recuperar el hidrocloruro de lercanidipina amorfo precipitado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho alcanol (C1-C6) es EtOH y/o dicha cetona (C3-C7) es acetona.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura es del orden de 10 a 60º C aproximadamente, con preferencia de 20 a 40º C aproximadamente.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa (b) se efectúa con una solución de 1, 0 a 1, 5 equivalentes de HCl, con preferencia 1, 1 equivalentes aproximadamente.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el disolvente para la etapa (b) se elige entre agua, alcanoles (C1-C6) y/o éteres (C2-C6) .

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho alcanol (C1-C6) es EtOH y/o dicho éter (C2-C6) es Et2O.

7. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque se emplea agua cuando el disolvente de la etapa

(a) es un alcohol y/o una cetona.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (c) se efectúa con 10 a 100 volúmenes de agua, con preferencia de 20 a 40.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (d) se efectúa mediante centrifugado, filtración y/o secado.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el hidrocloruro de lercanidipina amorfo obtenido tiene una pureza de al menos 95%, con preferencia de al menos 99%, más preferentemente de al menos 99, 5%.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el hidrocloruro de lercanidipina amorfo obtenido está sustancialmente libre de hidrocloruro de lercanidipina cristalino.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 6