Sales de lercanidipino.

Sal de adición ácida de lercanidipino, en la que el contraión ácido es ácido bencenosulfónico.

Campo de la invención La presente invención se refiere a unas nuevas sales de lercanidipino con ácido bencenosulfónico, en particular a sales de lercanidipino amorías y cristalinas, y a los procesos de fabricación de las mismas. La presente invención se refiere asimismo a nuevas sales de lercanidipino amorías y cristalinas en formas hidratadas y solvatadas. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen las nuevas sales de lercanidipino que se dan a conocer en la presente memoria.

Antecedentes de la invención El 1, 1-N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2-aminoetil-1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -piridina-3, 5-dicarboxilato de metilo (INN: lercanidipino) , representado a continuación, es un antagonista del calcio derivado de la dihidropiridina muy lipófilo con una larga duración y una selectividad vascular elevada.

La sal de clorhidrato de lercanidipino se encuentra disponible comercialmente en Recordati S.p.A. (Milán, Italia) . Los procedimientos de realización de tanto la base libre de lercanidipino como de su sal de clorhidrato se han descrito anteriormente junto con los procedimientos de descomposición del lercanidipino en enantiómeros individuales en las patentes US n.º 4.705.797, US n.º 5.767.136, US n.º 4.968.832, US n.º 5.912.351 y US n.º 5.696.139.

Un inconveniente importante del que adolece el proceso de preparación de lercanidipino, tal como se describe en la patente US n.º 4.705.797, es que la reacción de ciclación que se da a conocer genera diversos subproductos, con lo que se obtiene un rendimiento inferior para el producto pretendido. La patente US n.º 5.912.351 describe un proceso más simple de preparación de clorhidrato de lercanidipino. El proceso genera clorhidrato de lercanidipino en una forma cristalina no higroscópica anhidra y evita la formación de subproductos no pretendidos y la posterior purificación en columnas cromatográficas.

Sin embargo, el aislamiento del clorhidrato de lercanidipino en forma cristalina resulta de nuevo bastante complejo. Además, el clorhidrato de lercanidipino puede existir como cualquiera de por lo menos cuatro polimorfos distintos, 45 cada uno de los cuales presenta unas propiedades físicas distintas (véanse las solicitudes de patente US n.º 2003/0069285 y n.º 2003/0083355) . Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de un proceso más simplificado de producción de sales de lercanidipino, en particular sales de lercanidipino cristalino. Existe asimismo la necesidad de que las sales de lercanidipino que presentan una solubilidad y/u otras propiedades físicas que son distintas de, y preferentemente más preferidas que, las formas aisladas previamente de clorhidrato de lercanidipino,

entre ellas, pero sin limitarse a las mismas, una variabilidad inferior entre pacientes, un efecto menor de los alimentos y poco o ningún polimorfismo.

Definiciones y abreviaturas utilizadas en la presente memoria 55 "DSC": calorimetría de exploración diferencial

El término "amorfo" se utiliza para describir compuestos que no presentan una estructura sustancial de red cristalina, que es característica del estado sólido. Dichos compuestos presentan zonas de DSC con amplias transiciones endotérmicas características, definidas como de transición vítrea, en lugar de los picos exotérmicos más 60 pronunciados característicos de los compuestos cristalinos.

El ´termino "cristalino" se utiliza para describir compuestos que presentan una temperatura de fusión y unos espectros de rayos x característicos de las formas cristalinas. Dichos compuestos presentan zonas de DSC con picos exotérmicos pronunciados característicos.

"Besilato de lercanidipino": sal ácida del lercanidipino y el contraión del ácido bencenosulfónico con una relación molar 1 a 1.

"Polimórfico" o "polimorfismo": propiedad de un compuesto por la que existe en dos o más formas con estructuras distintas. Las distintas formas cristalinas se pueden detectar directamente mediante técnicas cristalográficas o indirectamente analizando diferencias en las propiedades físicas y/o químicas relacionadas con cada polimorfo particular.

La presente invención En un aspecto, la presente invención proporciona sales de adición ácidas de lercanidipino, en las que el contraión ácido es el ácido bencenosulfónico.

La sal de lercanidipino preferida según la presenta invención es el besilato de lercanidipino. Dicha sal se puede preparar en forma amoría y en forma cristalina.

Las sales cristalinas de lercanidipino de la presente invención se pueden encontrar presentes como polimorías.

Las sales de lercanidipino de la presente invención se pueden encontrar presentes en formas solvatadas e hidratadas. Dichas formas solvatadas o hidratadas se pueden encontrar presentes como monosolvatos o disolvatos o hidratos. Los solvatos y los hidratos se pueden formar como resultado de que los disolventes utilizados durante la formación de las sales de lercanidipino quedan incrustados en la estructura reticular sólida. Debido a que la formación de los solvatos y los hidratos se produce durante la preparación de una sal de lercanidipino, la formación de una forma solvatada o hidratada en particular depende en gran medida de las condiciones y del método utilizado para preparar la sal. Los disolventes deben ser farmacéuticamente aceptables.

El besilato de lercanidipino cristalino presenta un color amarillo claro y presenta una buena estabilidad. Su solubilidad en HCl 0, 1 M a 22 °C es de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 mg/l y más específicamente aproximadamente de 30 mg/l. Ello es comparable con la solubilidad del clorhidrato de lercanidipino cristalino en el mismo medio de aproximadamente 10 mg/l. La temperatura de fusión (pico en la DSC) del besilato de lercanidipino cristalino se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 170 °C a aproximadamente 175 °C, más específicamente, de aproximadamente 172 °C. En los ejemplos siguientes, no se ha obtenido besilato de lercanidipino cristalino en forma hidratada o solvatada, pero dichas formas entran dentro del alcance de la presente invención y se pueden obtener por recristalización a partir de disolventes polares que contengan cantidades variables de agua. Tal como se han preparado en los ejemplos siguientes, los cristales de besilato de lercanidipino se forman lentamente, con la producción de unos rendimientoselevados de cristales únicamente tras la adición de gérmenes de cristalización y no presentan polimorfismo.

Las sales cristalinas de lercanidipino de la presente invención se pueden preparar en una forma sustancialmente pura con poco disolvente residual. Particularmente, se puede preparar el besilato de lercanidipino cristalino de tal modo que el contenido de disolvente residual sea aproximadamente del 0, 1% a aproximadamente el 0, 5% (p/p) en masa y más particularmente inferior a aproximadamente el 0, 2% en masa. Dichas formas cristalinas de sales de lercanidipino se pueden aislar con una pureza de hasta el 99, 5% y un contenido residual de disolventes < 3000 ppm, pero se pueden obtener asimismo formas menos puras (y/o con un contenido superior en disolvente o en agua) mediante métodos muy conocidos en la técnica. Los niveles farmacéuticamente aceptables para cada impureza son generalmente < 0, 1%; en el caso de los disolventes orgánicos se encuentran comprendidos entre 5.000 ppm y 2 ppm, en función de la toxicidad de cada disolvente. Las sales de lercanidipino de la presente invención se pueden purificar por cristalización a partir de distintos disolventes y se puede reducir el contenido de disolvente mediante secado en unas condiciones controladas o por eliminación azeotrópica.

Las propiedades de las sales de lercanidipino amorías de la presente invención son distintas de las de las formas cristalinas, entre ellas el besilato y clorhidrato. Las sales de lercanidipino amorías se caracterizan por la falta de material cristalino, incluso tras intentos de cristalización repetidos utilizando diversos disolventes y condiciones de cristalización. La falta de material cristalino se confirma por microscopía de polarización, espectroscopia FT-Raman y DSC. Se caracteriza como amoría una muestra que no tiene birrefringencia bajo polarizadores cruzados, un espectro amplio por FT-Raman, o una curva de DSC que presenta una temperatura de transición vítrea y no existen picos de fusión distintos. Los límites de detección de material cristalino utilizando espectroscopia de FT-Raman están generalmente comprendidos entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10% (p/p de la muestra) y el límite de detección utilizando DSC está comprendido generalmente entre aproximadamente el 5% y aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Sal de adición ácida de lercanidipino, en la que el contraión ácido es ácido bencenosulfónico.

2. Sal de adición ácida según la reivindicación 1, en la que la sal es un bencenosulfonato amorfo de lercanidipino en una proporción molar 1:1 (denominada asimismo besilato de lercanidipino) .

3. Sal de adición ácida según la reivindicación 1, en la que la sal es un bencenosulfonato cristalino de lercanidipino en una proporción molar 1:1 (denominada asimismo besilato de lercanidipino) . 10

4. Sal de adición ácida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal está hidratada o solvatada.

5. Composición farmacéutica que comprende una sal de adición ácida según cualquiera de las reivindicaciones 15 anteriores en mezcla con un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además clorhidrato de lercanidipino.

7. Procedimiento para la preparación de una sal cristalina de lercanidipino, comprendiendo el procedimiento las 20 etapas de:

(a) hacer reaccionar lercanidipino con ácido bencenosulfónico en un disolvente orgánico para formar una sal de lercanidipino;

(b) eliminar el disolvente orgánico, aislando de este modo la sal de lercanidipino resultante; y

(c) recristalizar la sal de lercanidipino aislada en por lo menos una de dos etapas sucesivas, independientemente de la secuencia, a partir de una disolución de la sal de lercanidipino en

(i) un disolvente aprótico; y

(ii) un disolvente prótico;

aislando de este modo el lercanidipino como su sal cristalina sustancialmente pura.