POLITERAPIA PARA TRASTORNOS DE LAS VÍAS URINARIAS INFERIORES CON LIGANDOS A2D Y LOS AINE.

Politerapia para trastornos de las vías urinarias inferiores con ligandos 2 y los AINE. Campo de la presente invención La presente invención se refiere al uso de ligandos de la subunidad 2 del canal de calcio y a medicamentos antinflamatorios no esteroideos en politerapia para trastornos de las vías urinarias inferiores. Antecedentes de la invención Los trastornos de las vías urinarias inferiores comprenden diversos síndromes que afectan a la micción normal. Los trastornos de las vías urinarias inferiores se pueden desarrollar mediante la combinación de cambios patológicos y/o relacionados con la edad del sistema urogenital, u otra etiología, por ejemplo, trastornos neurológicos. Las personas que padecen trastornos de las vías urinarias inferiores sufren un deterioro de la calidad de vida, que comprende vergüenza, una pobre percepción de sí mismo y una disminución del bienestar emocional, de la integración social y de la salud en general. Los trastornos de las vías urinarias inferiores, además, se pueden asociar a otras enfermedades físicas, entre ellas celulitis, úlceras por presión, infecciones de las vías urinarias, caídas con fracturas, insomnio, aislamiento social, depresión y disfunción sexual. Las personas mayores que padecen trastornos de las vías urinarias inferiores pueden requerir más atenciones por parte del personal sanitario, la familia y profesionales, lo que puede constituir un factor de decisión para ponerlas en residencias. Según los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estadounidenses, se estima que hasta 35 millones de estadounidenses padecen trastornos de las vías urinarias inferiores. Los trastornos de las vías urinarias inferiores son más comunes entre las mujeres que entre los hombres (2:1) hasta los 80 años de edad; a partir de esta edad, los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados. La prevalencia de los trastornos de las vías urinarias inferiores aumenta con la edad. A la edad de 65 años, los trastornos de las vías urinarias inferiores afectan entre el 15% y el 30% de la población y aproximadamente el 50% de las personas que necesitan asistencia a largo plazo. Se han utilizado sustancias con distintos modos de acción para tratar los trastornos de las vías urinarias inferiores. Éstas comprenden agentes que actúan directamente en las vías urinarias inferiores, por ejemplo, antimuscarínicos y antagonistas 1, y agentes que actúan a través del sistema nervioso central, por ejemplo, los inhibidores de la recaptación de la serotonina y/o la noradrenalina. Según los NIH, sin embargo, aunque se han realizado algunos progresos en el diagnóstico, atención y tratamiento de los trastornos de las vías urinarias inferiores, dichos trastornos con frecuencia siguen siendo resistentes al tratamiento. Por lo tanto, existe la necesidad continua de mejores agentes, formulaciones y terapias para el tratamiento de los trastornos de las vías urinarias inferiores. Las patentes US n.º 6.451.857 y WO 99/12537 describen la combinación de un antiepiléptico tal como la gabapentina o pregabalina con un AINE (fármaco antinflamatorio no esteroideo) tal como el celecoxib, el diclofenaco, el naproxeno el diflunisal o el sulindaco para su utilización en el tratamiento del dolor. No se describe que dicha combinación pueda ser útil en el tratamiento de los trastornos de las vías urinarias inferiores. El documento WO 2006/090275 describe la utilización de una proteína 2A de las vesículas sinápticas (SV2A) para el tratamiento de disfunciones de las vías urinarias inferiores. Se refiere a la utilización de la SV2A en combinación con otros medicamentos tales como la gabapentina, la pregabalina y el celecoxib. La descripción de que se puede utilizar una SV2A junto con otros fármacos, sin embargo, no da a conocer que se puedan utilizar combinaciones de dichos otros medicamentos, sin el SV2A, para el mismo o cualquier otro tratamiento. El documento WO 2004/037190 describe una formulación de liberación retardada de milnaciprán, un inhibidor de la recaptación de la serotonina y la norepinefrina utilizado para el tratamiento de la depresión. La formulación puede comprender asimismo otros fármacos, entre ellos la gabapentina, la pregabalina y el celecoxib. Se afirma que la formulación puede ser apta para aliviar diversos trastornos y además los trastornos de las vías urinarias inferiores se mencionan en este sentido. Además, la descripción de el que milnaciprán se puede ser utilizar junto con otros fármacos, sin embargo, no da a conocer que se puedan utilizar las combinaciones de estos otros medicamentos, sin milnaciprán, para el mismo o cualquier otro tratamiento. Resumen de la invención ES 2 367 881 T3 Los presentes inventores han descubierto inesperadamente que la administración a un mamífero de una combinación de compuestos, en la que por lo menos uno de los mismos es un ligando de la subunidad 2 del canal de calcio (A2d) y por lo menos uno de los mismos es un fármaco antinflamatorio no esteroideo (AINE), proporciona una inhibición sorprendente y potente del reflejo de micción, superior a la que se obtiene mediante el tratamiento con un ligando A2d o AINE solos. Las combinaciones del ligando A2d y los AINE son útiles, por lo tanto, para el tratamiento de los trastornos de las vías urinarias inferiores y los síntomas de los mismos. 2 En un aspecto, la presente invención proporciona un ligando A2d para utilizar en el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de un AINE. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un AINE para utilizar en el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de un ligando A2d. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un ligando A2d y un AINE para utilizar concurrente o secuencialmente en el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece un trastorno de las vías urinarias inferiores. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona la utilización de un ligando A2d para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de un AINE. En un quinto aspecto, la presente invención proporciona la utilización de un AINE para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de un ligando A2d. La presente invención se puede aplicar a los trastornos de las vías urinarias inferiores en general, pero en particular para la vejiga hiperactiva (OAB), la cistitis intersticial, la prostatitis, la prostatodinia y la hiperplasia prostática benigna (BPH). La incontinencia urinaria puede estar provocada por, o asociada a, dichos trastornos, y puede ser la incontinencia imperiosa, la incontinencia de esfuerzo genuina, la incontinencia mixta o la incontinencia por rebosamiento. En la presente invención, el ligando A2d es un gabapentina, pregabalina, (1R,5R,6S)-6-aminometil-6carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 5-(1aminometilciclohexilmetil)-1H-tetrazol, (3S,4S)-(1-aminometil-1-carboximetil-3,4-dimetilciclopentano, (1,3,5)-(3aminometil-3-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino­ 5-metilheptanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico, (2S,4S)-4-(3clorofenoxi)-prolina o (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores o una combinación de los mismos. En las formas de realización preferidas de la presente invención, un AINE para el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias inferiores o de un síntoma de dicho trastorno es un inhibidor selectivo de la COX-2 (cicloxigenasa-2). En las formas de realización más específicas, un AINE para el tratamiento de un trastorno de las vías urinarias inferiores o de un síntoma de dicho trastorno es celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, naproxeno, nimesulida o sulindaco, una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores o una combinación de los mismos. Una ventaja de la politerapia es que las cantidades de dosis unitaria de cada uno de los principios activos (en este caso, el ligando A2d y el AINE) puede ser inferior a las cantidades necesarias para la monoterapia. Los efectos secundarios de los principios activos se pueden evitar utilizando dichas dosis inferiores, sin pérdida del efecto terapéutico. Ello es válido... [Seguir leyendo]

1. Ligando de la subunidad 2 del canal de calcio (A2d) seleccionado de entre gabapentina, pregabalina, (1R,5R,6S)-6-aminometil-6-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-1 ,2, 4oxadiazol-5-ona, 5-(1-aminometilciclohexilmetil)-1H-tetrazol, (3S,4S)-(1-aminometil-1-carboximetil-3, 4dimetilciclopentano, (1,3,5)-(3-aminometil-3-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, ácido (3S,5R)-3aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5metiloctanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)-prolina o (2S,4S)-4-(3fluorobencil)-prolina o una mezcla de dos o más de los mismos, para utilizar en el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de un fármaco antinflamatorio no esteroideo (AINE). 2. Fármaco antinflamatorio no esteroideo (AINE) para su utilizar en el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de una ligando subunidad 2 del canal de calcio (A2d) seleccionado de entre gabapentina, pregabalina, (1R, 5R, 6S)-6-aminometil-6-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, 3-(1aminometilciclohexilmetil)-4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 5-(1-aminometilciclohexilmetil)-1H-tetrazol, (3S,4S)-(1aminometil-1-carboximetil-3,4-dimetilciclopentano,(1,3,5)-(3-aminometil-3carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)-prolina o (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, o una mezcla de dos o más de los mismos. 3. AINE para utilizar según la reivindicación 2, que es un inhibidor de la COX. 4. AINE para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, que es celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, naproxeno, nimesulida o sulindaco. 5. Ligando de la subunidad 2 del canal de calcio (A2d) seleccionado de entre gabapentina, pregabalina, (1R,5R,6S)-6-aminometil-6-carboximetilbiciclo[3.2.0] heptano, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-1,2, 4oxadiazol-5-ona, 5-(1-aminometilciclohexilmetil)-1H-tetrazol, (3S, 4S)-(1-aminometil-1-carboximetil-3,4dimetilciclopentano, (1,3,5)-(3-aminometil-3-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, ácido (3S,5R)-3aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5metiloctanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)-prolina o (2S,4S)-4-(3fluorobencil)-prolina, o una mezcla de dos o más de los mismos, y un fármaco antinflamatorio no esteroideo (AINE) para utilizar simultánea o secuencialmente en el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece de un trastorno de las vías urinarias inferiores. 6. Ligando A2d y AINE para utilizar según la reivindicación 5 en el que el AINE es un inhibidor de la COX. 7. Ligando A2d y AINE para utilizar según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6 en el que el AINE es celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, naproxeno, nimesulida o sulindaco. 8. Utilización de un ligando de la subunidad 2 del canal de calcio (A2d) seleccionado de entre gabapentina, pregabalina, (1R,5R,6S)-6-aminometil-6-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)­ 4H-1,2,4-oxadiazol-5-ona, 5-(1-aminometilciclohexilmetil)-1H-tetrazol, (3S,4S)-(1-aminometil-1-carboximetil­ 3,4-dimetilciclopentano, (1,3,5)-(3-aminometil-3-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, ácido (3S,5R)-3aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5metiloctanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino-5-metilnonanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)-prolina o (2S,4S)-4-(3fluorobencil)-prolina, o una mezcla de dos o más de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece de un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de un antinflamatorio no esteroideo (AINE). 9. Utilización de un fármaco antinflamatorio no esteroideo (AINE) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria en un paciente que padece de un trastorno de las vías urinarias inferiores junto con la administración previa, simultánea o posterior de un ligando de la subunidad 2 del canal de calcio (A2d) seleccionado de entre gabapentina, pregabalina, (1R,5R,6S)-6-aminometil-6carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-1,2, 4-oxadiazol-5-ona, 5-(1aminometilciclohexilmetil)-1H-tetrazol, (3S, 4S)-(1-aminometil-1-carboximetil-3,4-dimetilciclopentano, (1,3,5)-(3-aminometil-3-carboximetilbiciclo[3.2.0]heptano, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3S, 5R)-3-amino­ 5-metilnonanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)-prolina o (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, o una mezcla de dos o más de los mismos. 22 ES 2 367 881 T3 10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9 en el que el AINE es un inhibidor de la COX. 11. Utilización según la reivindicación 10 en el que el AINE es celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, naproxeno, nimesulida o sulindaco. 23 % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO diclofenaco flurbiprofen nimesulida vehículo log (dosis) mg/kg i.v. 24 gabapenti % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO vehículo log (dosis) mg/kg i.v. naproxeno sulindaco pregabalina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO naproxeno acumulada teórica 1:3 log (dosis) mg/kg i.v. 26 proporción 1:3 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO naproxeno acumulada teórica 1:10 log (dosis) mg/kg i.v. 27 proporción 1:10 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO naproxeno acumulada teórica 1:30 proporción 1:30 log (dosis) mg/kg i.v. 28 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO naproxeno ES 2 367 881 T3 acumulada teórica 1:60 log (dosis) mg/kg i.v. 29 proporción 1:60 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO naproxeno ES 2 367 881 T3 acumulada teórica 1:100 log (dosis) mg/kg i.v. proporción 1:100 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO flurbiprofeno ES 2 367 881 T3 acumulada teórica 1:100 proporción 1:100 log (dosis) mg/kg i.v. 31 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO nimesulida log (dosis) mg/kg i.v. 32 proporción 1:3 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO nimesulida log (dosis) mg/kg i.v. 33 proporción 1:10 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) ES 2 367 881 T3 CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO diclofenaco proporción 1:10 acumulada teórica 1:10 log (dosis) mg/kg i.v. 34 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO diclofenaco ES 2 367 881 T3 acumulada teórica 1:10 log (dosis) mg/kg i.v. proporción 1:10 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO sulindaco ES 2 367 881 T3 log (dosis) mg/kg i.v. 36 proporción 1:10 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO acumulada teórica 1:26 ES 2 367 881 T3 flurbiprofeno proporción 1:26 log (dosis) mg/kg i.v. 37 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO acumulada teórica 1:80 ES 2 367 881 T3 flurbiprofeno log (dosis) mg/kg i.v. 38 proporción 1:80 gabapentina % de la capacidad volumétrica de la vejiga (con respecto al valor basal) CISTOMETRÍA EN RATAS ANESTESIADAS CON UNA INFUSIÓN DE LA VEJIGA CON ÁCIDO ACÉTICO flurbiprofeno ES 2 367 881 T3 log (dosis) mg/kg i.v. 39 proporción 1:10 acumulada teórica 1:10 gabapentina