Nuevo procedimiento para la preparación de derivados de ácido ciclohexanocarboxílico mediante el correspondiente derivado ciclohexanocarboxamida.

Procedimiento para la preparación de un derivado ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II):

**Fórmula**

en la que R1 es pent-3-ilo, que comprende hacer reaccionar ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (IV):**Fórmula**

con un agente alquilante, tal como 1-halo-CH2R1 o un éster de sulfonato de R1CH2-OH, en presencia de una amina secundaria, preferentemente diisopropilamina y alquil-(C1-C6)-litio, cicloalquil-(C3-C6)-litio o fenil-litio.

Nuevo procedimiento para la preparación de derivados de ácido ciclohexanocarboxílico mediante el correspondiente derivado ciclohexanocarboxamida La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico que resulta útil como intermediario en la preparación de compuestos farmacéuticamente activos.

La patente US nº 3.320.305 da a conocer un método para preparar ácidos carboxílicos a partir de nitrilos. La patente US nº 4.283.420 da a conocer compuestos ciclohexilo farmacéuticamente activos y la preparación de los mismos. La patente US nº 4.515.960 da a conocer espiro-2-aza-alcano-3-carbonitrilos, y la preparación y utilización de los mismos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (I) :

en la que R1 es pent-3-ilo, que comprende: a) hidrolizar un derivado ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II) :

con H2O en presencia de un ácido fuerte o con una base acuosa con el fin de obtener un derivado amida de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (III) :

b) hacer reaccionar dicho derivado amida de ácido ciclohexanocarboxílico con un agente nitrosilante con el fin de 25 obtener el compuesto de fórmula (I) .

El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como intermediario en la síntesis de compuestos farmacéuticos valiosos. Por ejemplo, puede utilizarse el ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico en la síntesis de los indicados en la patente EP nº 1.020.439.

De acuerdo con lo anterior, en otra realización la presente invención proporciona un procedimiento que comprende las etapas sintéticas representadas en el Esquema 1 siguiente:

en la que X es I, Br, Cl o F; R1 es tal como se ha definido anteriormente y R4 es alquilo- (C1-C5) . En particular, el

procedimiento comprende hacer reaccionar el derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (I) con un agente halogenante, tal como PX3, PX5, SOX2 o NCX, con el fin de obtener el haluro de acilo de fórmula (V) . La etapa de halogenación preferentemente se lleva a cabo en presencia de trialquilamina- (C1-C5) . Además, el procedimiento comprende hacer reaccionar el haluro de acilo con bis (2-aminofenil) disulfuro para acilar los grupos amino del bis (2aminofenil) disulfuro, reducir el producto disulfuro amino-acilado con un agente reductor, tal como trifenilfosfina,

borohidruro de cinc o sodio, rindiendo el producto tiol, y acilar el grupo tiol en el producto tiol con R4C (O) X', en el que X' es I, Br, Cl o F. Las etapas adicionales pueden llevarse a cabo, por ejemplo, siguiendo los procedimientos descritos en Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572, 2000, o en el documento nº WO 2007/051714. Preferentemente, el agente halogenante se selecciona de entre cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo y fluoruro cianúrico, cloruro de oxalilo, Cl-trimetilpropenilamina, más preferentemente cloruro de tionilo. El

haluro de acilo de fórmula (III) , en la que X es Cl resulta más preferente. En la etapa de acilación de tiol, preferentemente el agente acilante es R4C (O) X', en la que X' es Cl. Más preferentemetne, R4 es isopropilo. En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II) :

en la que R1 es pent-3-ilo, que comprende hacer reaccionar ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (IV) :

con un agente alquilante, tal como 1-halo-CH2R1, preferentemente 1-halo-2-etilbutano, o un éster de sulfonato de R1CH2-OH, preferentemente de 2-etil-1-butanol, en presencia de una amina secundaria y alquil- (C1-C6) -litio, cicloalquil- (C3-C6) -litio o fenil-litio.

Preferentemente, alquil- (C1-C6) -litio, cicloalquil- (C3-C6) -litio o fenil-litio con una amina secundaria se añade al 30 ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (IV) , seguido de la adición de un agente alquilante.

Preferentemente, después de la reacción de acoplamiento anteriormente indicada se lleva a cabo una desactivación con ácido mineral, tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fórmico o ácido sulfúrico, más preferentemente ácido clorhídrico.

En todavía otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (I) :

en la que R1 es pent-3-ilo, que comprende: a) hidrolizar un derivado ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II) :

con H2O en presencia de un ácido fuerte o con una base acuosa con el fin de obtener un derivado amida de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (III) :

b) hacer reaccionar dicho derivado amida de ácido ciclohexanocarboxílico (III) con un agente nitrosilante, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) , c) extraer en solución el compuesto de fórmula (I) , preferentemente a partir de un solvente orgánico mediante el ajuste de la solución a pH básico, preferentemente a un pH de entre 9 y 14, más preferentemente a un pH de entre 11 y 13, 5, todavía más preferentemente a un pH de entre 12, 5 y 13, mediante la adición de una solución acuosa básica, separando después las fases, descartando la fase orgánica,

añadiendo nueva fase orgánica, ajustando la fase acuosa a un pH de entre 1 y 10, preferentemente a un pH de entre 3 y 8, más preferentemente a un pH de entre 6 y 7, mediante la acidificación de la solución, preferentemente mediante la adición de un ácido mineral, tal como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fórmico o ácido sulfúrico, más preferentemente ácido clorhídrico, y de esta manera extraer el compuesto de fórmula (I) en la fase orgánica.

Preferentemente, tras la hidrólisis del compuesto (II) , etapas a) y b) , la mezcla bifásica se separa, la solución en agua se reextrae con un solvente orgánico y se añade H2O a las fases orgánicas agrupadas de la mezcla de reacción. A continuación, el pH de la solución bifásica se ajusta a un valor de entre 10 y 14, preferentemente a un pH de entre 11 y 13, 5 mediante la adición de una solución acuosa básica tal como se define en la presente memoria,

preferentemente durante un periodo de 10 min. Se descarta la fase orgánica y se añade una solución saturada de NaCl y un solvente orgánico, tal como se define en la presente memoria, más preferentemente tolueno, a la fase de agua, más preferentemente la fase orgánica se descarta y se añade agua y un solvente orgánico a la fase de agua. A continuación, se ajusta el pH de la mezcla a un valor de entre 6 y 7 mediante la adición de un ácido mineral tal como se ha definido anteriormente. Se descarta la fase de agua y se concentra la capa orgánica.

En una realización adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) , que comprende la preparación de un derivado de ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II) seguido de las etapas de hidrólisis tal como se ha indicado anteriormente y según el Esquema 2, en el que R1 es tal como se ha definido anteriormente.

A menos que se indique lo contrario, los términos y expresiones utilizados en la presente solicitud y reivindicaciones presentan las definiciones proporcionadas a continuación. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente cloro o bromo.

La expresión "metal alcalino" o "álcali" se refiere a litio, sodio, potasio, rubidio y cesio. Preferentemente el metal alcalino es litio o sodio. De entre ellos resulta más preferentemente el sodio.

La expresión alquilo- (C1-C8) se refiere a una cadena hidrocarburo ramificada o lineal con uno a ocho átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilalquilo- (C1-C6) resulta preferente.

La expresión "cicloalquil- (C3-C6) " se refiere a un único anillo carbocíclico saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

La expresión "alquil- (C1-C6) -litio" se entiende que es un alquilo- (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente, sustituido con un átomo de litio, tal como butil-litio, hexil-litio o sec-butil-litio.

La expresión "amina secundaria" se refiere a una amina de fórmula HNR2R3, en la que R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre alquilo- (C1-C6) o cicloalquil- (C3-C6) , o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, proporcionan... [Seguir leyendo]

1.Procedimiento para la preparación de un derivado ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (II) :

en la que R1 es pent-3-ilo, que comprende hacer reaccionar ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (IV) :

secundaria, preferentemente diisopropilamina y alquil- (C1-C6) -litio, cicloalquil- (C3-C6) -litio o fenil-litio.

2.Procedimiento según la reivindicación 1, seguido por el procedimiento para la preparación de un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (I) :

en la que R1 es pent-3-ilo, que comprende las etapas siguientes:

con H2O en presencia de un ácido fuerte, preferentemente ácido sulfúrico o hidrohalogénico, o con una base acuosa, preferentemente NaOH o KOH, con el fin de obtener un derivado amida de ácido ciclohexanocarboxílico de fórmula (III) :

b) hacer reaccionar dicho derivado amida de ácido ciclohexanocarboxílico con un agente nitrosilante con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) , en donde el agente nitrosilante es ácido nitrosilsulfúrico.

3.Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que se añade alquil- (C1-C6) -litio, cicloalquil- (C3-C6) -litio o fenillitio con una amina secundaria al ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (IV) , seguido de la adición de un agente alquilante.

4.Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la amina secundaria es diisopropilamina.

5.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el alquil- (C1-C6) -litio es butil-litio.

6.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que comprende además extraer en solución el 10 compuesto de fórmula (I) mediante el ajuste de la solución a un pH básico, seguido del ajuste de la fase acuosa a un pH de entre 1 y 10 mediante la adición de un ácido mineral, preferentemente HCl.

7.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, que comprende además la etapa de hacer reaccionar un agente halogenante en presencia de una tri-alquilamina- (C1-C5) con compuesto de fórmula (I) según la15 reivindicación 1, rindiendo el compuesto de fórmula (V) , en la que X es I, Br, Cl o F:

8.Procedimiento según la reivindicación 7, que comprende además la etapa de acilar un compuesto de fórmula VI':

en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1.

9.Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además la etapa de reducir el compuesto de fórmula VI con un agente reductor, rindiendo un compuesto de fórmula VII, en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1:

10.Procedimiento según la reivindicación 9, que comprende además la etapa de acilar el compuesto de fórmula VII con R4C (O) X', en la que X' es I, Br, Cl o F, rindiendo un compuesto de fórmula VIII:

en la que R4 es alquilo-C1-C8 y R1 es tal como se define en la reivindicación 1.

11.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que el agente alquilante es 1-bromo-2etilbutano.

12.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el "agente nitrosilante" se genera in situ.

13.Procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) -ciclohexil]

en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar ciclohexanocarbonitrilo de fórmula (IV) :

secundaria y alquil- (C1-C6) -litio, cicloalquil- (C3-C6) -litio o fenil-litio.

14.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el procedimiento es semicontinuo o continuo, preferentemente continuo.

15.Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que tras la reacción de acoplamiento se 25 realiza una desactivación con ácido mineral, en la que el ácido mineral es ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fórmico o ácido sulfúrico.