Procedimiento para la preparación de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclohexancarboxílico.

Un proceso para la obtención del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico de la fórmula (I) :

que consiste en hacer reaccionar el derivado ácido ciclohexanocarboxílico derivado de la fórmula (II) :

(II) en la que Y es un metal alcalino, con un agente alquilante, en presencia de una amina secundaria y (alquil C1-C6) litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio.

Procedimiento para la preparación de ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexancarboxílico

La presente invención se refiere a un proceso para la obtención del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico, que es útil como compuesto intermedio para la obtención de compuestos activos farmacéuticos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la obtención del ácido 1- (2-etil-butil) 10 ciclohexanocarboxílico de la fórmula (I) :

que consiste en hacer reaccionar el derivado ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (II) :

OY

(II)

en la que Y es un metal alcalino, con un agente alquilante del tipo 1-halo-2-etilbutano o un éster sulfonato del 2-etil15 1-butanol, en presencia de una amina secundaria y (alquil C1-C6) -litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio.

El compuesto de la fórmula (I) puede utilizarse como compuesto intermedio para la síntesis de compuestos farmacéuticos valiosos, por ejemplo los descritos en el documento EP-1, 020, 439.

Por consiguiente, en otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un proceso que consiste en los pasos de síntesis representados en el esquema siguiente:

O

O

O O

NH H N

SSOH X

(I) (III) (IV)

(VI) (V) en el que X es I, Br, Cl o F y R4 es alquilo C1-C8. En particular, el proceso consiste en hacer reaccionar el ácido 1- (2etil-butil) -ciclohexanocarboxílico (I) con un agente halogenante del tipo PX3, PX5, SOX2 o NCX, para obtener el 25 haluro de acilo de la fórmula (III) . El paso de la halogenación se lleva a cabo con preferencia en presencia de una tri (alquil C1-C5) -amina. El proceso consiste además en hacer reaccionar el haluro de acilo con el disulfuro de bis (2

aminofenilo) para acilar los grupos amino del disulfuro de (2-aminofenilo) , reducir el producto disulfuro de aminoacilado con un agente reductor del tipo trifenilfosfina, cinc o borhidruro sódico para obtener el producto tiol y acilar el grupo tiol del producto tiol con R4C (O) X’, en el que X’ es I, Br, Cl o F.

Pueden realizarse pasos adicionales, p.ej., con arreglo a los procedimientos descritos en Shinkai y col., J. Med. Chem. 43, 3566-3572, 2000 y WO 2007/051714.

El agente halogenante se elige con preferencia entre cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo y fluoruro de cianurilo, con preferencia especial el cloruro de tionilo. Es preferido en especial el haluro de de la fórmula (III) , en la que X es Cl.

En el paso de la acilación del tiol, el agente acilante es con preferencia el R4C (O) X’, en el que X’ es Cl. R4 es con preferencia especial isopropilo.

A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes que se emplean en la descripción y en las reivindicaciones tienen los significados que se definen a continuación:

El término “halógeno” significa cloro, bromo o yodo.

El término “metal alcalino” incluye al litio, sodio, potasio, rubidio y cesio. El metal alcalino es con preferencia litio o sodio. De ellos es especialmente preferido el sodio.

“ (Alquilo C1-C6) ” significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, pentilo, hexilo. “ (Cicloalquilo C3-C6) ” significa un anillo carbocíclico saturado individual, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

“ (Alquil C1-C6) -litio” significa una cadena de alquilo (C1-C6) ya definida, sustituida por un átomo de litio, por ejemplo el butil-litio, hexil-litio, sec-butil-litio.

“ (Alcoxi C1-C6) ” indica un resto -O- (alquilo C1-C6) , en el que (alquilo C1-C6) tiene el significado definido antes, por ejemplo el metoxi, etoxi, isopropoxi.

“Fenilo sustituido” significa un fenilo sustituido por uno o más sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por (alquilo C1-C3) , nitro y un átomo de halógeno, por ejemplo flúor, bromo, cloro.

“Amina secundaria” significa una amina de la fórmula (a) R1 HN

(a)

R2

en la que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se eligen con independencia entre (alquilo C1-C6) y (cicloalquilo C3-C6) , o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un (heterocicloalcano C4-C8) que contiene opcionalmente un heteroátomo elegido entre O y N. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: piperidina, 4-metil-piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina y metilpropilamina. La amina secundaria se elige con preferencia entre dietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, etilmetilamina, etilpropilamina, metilpropilamina y morfolina. La amina secundaria más preferida es la dietilamina.

“ (Heterocicloalcano C4-C8) ” significa un compuesto cíclico saturado no aromático, de 4 a 8 átomos en el anillo, entre ellos uno o dos átomos de anillo son heteroátomos elegidos entre N y O, y el heterocicloalcano puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (alquilo C1-C3) , con preferencia por un (alquilo C1-C3) .

“Éster sulfonato del 2-etil-1-butanol” indica un fenil-sulfonato sustituido o sin sustituir, un naftaleno-sulfonato sin sustituir o un derivado éster de (alquil C1-C6) -sulfonato del 2-etil-1-butanol, en los que fenilo sustituido y la cadena (alquilo C1-C6) tienen los significados definidos anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: bencenosulfonato de 2-etil-butilo, 1-naftalenosulfonato de 2-etil-butilo, 2-naftalenosulfonato de 2-etil-butilo, tolueno-4-sulfonato de 2-etil-butilo, 4-nitro-bencenosulfonato de 2-etil-butilo, 2, 4, 6-trimetil-bencenosulfonato de 2-etilbutilo, etanosulfonato de 2-etil-butilo, metanosulfonato de 2-etil-butilo y butanosulfonato de 2-etil-butilo.

La presente invención se refiere también a un proceso para la obtención del ácido 1- (2-etil-butil) ciclohexanocarboxílico de la fórmula (I) :

que consta de los pasos siguientes: a) alquilar un derivado ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (II) :

OY

(II) en la que Y es un metal alcalino, con un agente alquilante, en presencia de una amina secundaria y (alquil C1-C6) litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio y

b) purificar el compuesto de la fórmula (I) por extracción con una solución acuosa de un pH comprendido entre 7, 5 y 10 11.

En otra forma de ejecución, la presente invención se refiere a un proceso para la obtención del ácido 1- (2-etilbutil) ciclohexanocarboxílico de la fórmula (I) :

que consta de los pasos siguientes:

a) hacer reaccionar el ácido ciclohexanocarboxílico con un compuesto de metal alcalino básico, por ejemplo un hidruro de metal alcalino (p.ej. NaH, KH) , una amida de metal alcalino (p.ej. NaNH2, LiNH2) , un alcóxido de metal alcalino (p.ej., NaOMe, LiOMe, NaOEt, LiOEt, KOEt, NaOiPr, KOiPr) , un hidróxido de metal alcalino (p.ej. LiOH,

NaOH, KOH) , un carbonato de metal alcalino (p.ej. Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3) o un hidrogenocarbonato de metal alcalino (p.ej. NaHCO3, KHCO3) para obtener una sal alcalina de un ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (II) :

O

en la que Y es un metal alcalino;

b) hacer reaccionar dicha sal alcalina del ácido ciclohexanocarboxílico con un agente alquilante en presencia de una amina secundaria y (alquil C1-C6) -litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio;

c) purificar el compuesto de la fórmula (I) por extracción con una solución acuosa de un pH comprendido entre 7, 5 y

11.

Con arreglo a la presente invención, el compuesto de metal alcalino preferido es el hidruro sódico cuando los anteriores pasos a) , b) y c) se llevan a cabo en una síntesis realizada en un solo reactor.

Con preferencia se añade en primer lugar el (alquil C1-C6) -litio, ... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la obtención del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico de la fórmula (I) :

que consiste en hacer reaccionar el derivado ácido ciclohexanocarboxílico derivado de la fórmula (II) :

OY

(II) en la que Y es un metal alcalino, con un agente alquilante, en presencia de una amina secundaria y (alquil C1-C6) litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio.

2. Un proceso con arreglo a la reivindicación 1 para la obtención del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico de la fórmula (I) :

que consta de los pasos siguientes: a) alquilar un derivado de ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (II) :

O

OY

(II) en la que Y es un metal alcalino, con un agente alquilante, en presencia de una amina secundaria y (alquil C1-C6) litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio, y

b) purificar el compuesto de la fórmula (I) por extracción en presencia de una solución acuosa de un pH comprendido entre 7, 5 y 11.

3. Un proceso con arreglo a una de reivindicaciones 1 ó 2, que consiste además en la obtención de una sal sódica 25 del ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (II) :

O

O

OY

(II)

en la que Y es un metal alcalino, por reacción de ácido ciclohexanocarboxílico con un compuesto de metal alcalino básico.

4. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que se añade en primer lugar el

(alquil C1-C6) -litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio a la sal alcalina del ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (II) en presencia de una amina secundaria y después se realiza la adición de un agente alquilante.

5. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, que consiste además en agregar un

(alquil C1-C6) -litio adicional después de la alquilación y antes de la extracción. 10

6. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que se emplea una cantidad catalíticamente suficiente de una amina secundaria.

7. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que la amina secundaria es la 15 dietilamina.

8. Un proceso con arreglo a la reivindicación 3, en el que el compuesto de metal alcalino básico es el metóxido sódico.

9. Un proceso con arreglo a la reivindicación 3, dicho proceso se lleva a cabo en una reacción en un solo reactor y el metal alcalino básico que se emplea es el hidruro sódico.

10. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que el metal alcalino es el sodio,

en el compuesto de la fórmula (II) . 25

11. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que se emplean de 0, 1 a 0, 3 equivalente de amina secundaria con respecto al compuesto de la fórmula (II) .

12. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que el agente alquilante es el 130 bromo-2-etilbutano.

13. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, en el que el (alquil C1-C6) -litio es el butil-litio.

14. Un proceso con arreglo a una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 que consta adicionalmente del paso de la halogenación del compuesto de la fórmula (I) ya definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula (III) , en la que X es I, Br, Cl o F:

(III) 40 15. El proceso con arreglo a la reivindicación 14 que consta adicionalmente del paso de la acilación de un compues

to de la fórmula IV’ SS

H2N NH2 (IV’)

con el compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula IV

(IV) .

16. El proceso con arreglo a la reivindicación 15 que consta adicionalmente del paso de la reducción del compuesto de la fórmula IV para obtener un compuesto de la fórmula V

(V) .

17. El proceso con arreglo a la reivindicación 16 que consta adicionalmente del paso de la acilación del compuesto de la fórmula V con R4C (O) X’, en el que X’ es I, Br, Cl o F y R4 es alquilo C1-C8, para obtener un compuesto de la fórmula VI

(VI) .

18. Un proceso para la obtención del 2-metilpropanotioato de S-[2- ([[1- (2-etilbutil) -ciclohexil]-carbonil]amino) fenil] que consiste en la formación de un compuesto de la fórmula (I) :

por reacción del ácido ciclohexanocarboxílico de la fórmula (II) :

O

OY

(II) en la que Y es un metal alcalino, con un agente alquilante, en presencia de una amina secundaria y (alquil C1-C6) litio, (cicloalquil C3-C6) -litio o fenil-litio.