Nuevo compuesto útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y degenerativas.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Nuevo compuesto útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y degenerativas Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto que es un inhibidor de JAK, una familia de tirosina quinasas que están implicadas en los trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro en la renovación de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago y/o enfermedades asociadas a hipersecreción de IL6. La presente invención también proporciona procedimientos para la producción de dicho compuesto, composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto, y procedimientos de prevención y/o tratamiento de trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro de la renovación de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago y/o enfermedades asociadas a hipersecreción de IL6 por medio de la administración de un compuesto de la invención Las quinasas de Janus (JAKs) son tirosina quinasas citoplásmicas que producen la transducción de la generación de señales de citoquina desde los receptores de membrana hasta los factores de transcripción STAT. Se describen cuatro miembros de familia de JAK, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Tras la unión de la citoquina a su receptor, los miembros de la familia de JAK experimenta auto-y/o transforsforilación unos con otros, seguido de fosforilación de STATs que posteriormente migran al núcleo para modular la transcripción. La transducción de señal intracelular de JAK-STAT surte los interferones, la mayoría interleucinas, así como también una variedad de citoquinas y factores endocrinos tales como EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTIF, GM-CSF y PRL (Vainchenker W. et al. (2008) .

La combinación de investigación de modelos genéticos e inhibidor JAK de molécula pequeña reveló el potencial terapéutico de diversos JAKs. JAK3 se valida por medio de la genética en ratón y humano como una diana de inmuno-supresión (O´Shea J. et al. (2004) ) . Se sometieron de manera satisfactoria inhibidores JAK3 a desarrollo clínico, inicialmente para el rechazo de trasplante de órganos pero posteriormente también en otras indicaciones inmuno-inflamatorias tales como artritis reumatoide (RA) , soriasis y enfermedad de Crohn (http://clinicaltrials.gov/) .

TYK2 es una diana potencial para enfermedades inmuno-inflamatorias, siendo validada por la genética humana y estudios de knock-out en ratones (Levy D. y Loomis C. (2007) ) .

JAK1 es una nueva diana en el área de enfermedades inmuno-inflamatorias. JAK1 heterodimeriza con los otros JAKs para transducir la generación de señal pro-inflamatoria accionada por citoquina. Por tanto, cabe esperar que la inhibición de JAK1 y/u otras JAKs constituya una ventaja terapéutica para un espectro de enfermedades inflamatorias así como también para otras enfermedades accionadas por la transducción de señal con mediación de JAK.

Antecedentes de la invención La degeneración del cartílago es la marca de contraste de diversas enfermedades, entre las cuales artritis reumatoide y osteoartritis son las más prominentes. La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad crónica 35 degenerativa de las articulaciones, caracterizada por inflamación y destrucción de las estructuras de la articulación. Cuando no se controla la enfermedad, conduce a discapacidad sustancial y dolor debido a la pérdida de funcionalidad de la articulación e incluso a la muerte prematura. El objetivo de la terapia de RA, por tanto, es no solo ralentizar la enfermedad sino también lograr la remisión con el fin de detener la destrucción de la articulación. Además de la gravedad del desenlace de la enfermedad, la elevada prevalencia de RA ( un 0, 8 % de los adultos se ven afectados en todo el mundo) se traduce en un elevado impacto socio-económico. (Para revisiones sobre RA, se hace referencia a Smolen y Steiner (2003) ; Lee y Weinblatt (2001) ; Choy y Panavi (2001) ; O´Dell (2004) y Firestein (2003) ) .

La osteoartritis (también denominada como OA, o artritis de uso-y-desgarro) es la forma más común de artritis y se caracteriza por pérdida del cartílago articular, con frecuencia asociada con hipertrofia del hueso y dolor. Para una 45 revisión amplia de osteoartritis, se remite a Wieland et al. (2005) .

La osteoartritis es difícil de tratar. Actualmente, no existe cura disponible y el tratamiento se centra en el alivio del dolor y prevenir la deformación de la articulación afectada. Los tratamientos comunes incluyen el uso de fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) . Aunque los complementos de la dieta, tales como condroitina y sulfato de glucosamina, se han constatado como opciones seguras y eficaces para el tratamiento de la osteoartritis, un 50 ensayo clínico reciente reveló que ambos tratamientos no reducen el dolor asociado a la osteoartritis. (Clegg et al., 2006) . Tomados juntos, no existen fármacos osteoartríticos de modificación de la enfermedad.

La simulación de los procesos anabólicos, procesos catabólicos de bloqueo o una combinación de estos dos, puede tener como resultado la estabilización del cartílago, y quizás incluso la reversión del daño, y por tanto previenen el avance posterior de la enfermedad. Diversos agentes de estimulación pueden favorecer la estimulación anabólica de 55 condrocitos. El factor-I de crecimiento de tipo insulina (IGF-I) es el factor de crecimiento anabólico predominante en el fluido sinovial y estimula la síntesis por un lado de proteoglucanos y por otro, de colágeno. También se ha

mostrado que los miembros de la familia de proteína morfogenética ósea (BMP) , en concreto BMP2, BMP4, BMP6 y BMP7, y los miembros del factor-β de crecimiento de transformación en humanos (TGF-β) pueden inducir la estimulación anabólica de condrocitos (Chubinskaya y Kuettner, 2003) . Se ha identificado recientemente un compuesto que induce la estimulación anabólica de condrocitos (documento US 6.500.854; documento EP 1 391

211) . No obstante, la mayoría de estos compuestos muestran diversos efectos secundarios y, por consiguiente, existe una fuerte necesidad de compuestos que estimulen la diferenciación de condrocitos sin estos efectos secundarios.

Vandeghinste et al. (documento WO 2005/124342) descubrió JAK1 como diana cuya inhibición podría tener relevancia terapéutica para diversas enfermedades incluyendo OA. JAK1 pertenece a la familia de quinasa de Janus 10 (JAK) de tirosina quinasas citoplásmicas, implicadas en la transducción de señal intracelular con mediación de receptor de citoquina. La familia JAK consiste en 4 miembros: JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. JAKs se enganchan a receptores de citoquina, tras la unión de la citoquina, seguido de heterodimerización del receptor de citoquina y una subunidad de receptor compartido (cadena gamma-c común, gp130) . Posteriormente, se activan las JAKs por medio de auto-y/o transfosforilación por medio de otra JAK, dando como resultado la fosforilación de los receptores y el 15 enganche y la fosforilación de los miembros del transductor de señal y el activador de transcripción (STATs) . Los STATs fosforilados dimerizan y experimentan traslocación al núcleo, en el cual se unen a regiones mejoradoras de los genes responsables de las citoquinas. El estudio de knockout del gen de JAK1 en ratones demostró que JAK1 desempeña funciones esenciales y no redundantes durante el desarrollo: los ratones JAK1 -/-murieron 24 horas después del nacimiento y el desarrollo de linfocitos se vio gravemente alterado. Además, las células JAK1 -/-no fueron reactivas, o fueron menos reactivas, frente a las citoquinas que usan receptores de citoquina de clase II, receptores de citoquina que usan la sub-unidad gamma-c para la generación de señal y la familia de receptores de citoquina que usan la subunidad gp130 para la generación de señal (Rodig et al., 1998) .

Se han implicado varios grupos en la generación de señal de JAK-STAT en biología de condrocitos. Li et al. (2001) mostraron que oncostatina M induce la expresión de genes de MMP y TIMP3 en condrocitos primarios por medio de 25 la activación de los mecanismos de generación de señal de JAK/STAT y MAPK. Osaki et al. (2003) mostraron que la inhibición de colágeno II con mediación de interferón-gamma en condrocitos implica la generación de señal de JAK-STAT. IL1-beta induce el catabolismo de cartílago por medio de la reducción de la expresión de los componentes de la matriz, y por medio de la inducción de la expresión de colagenasas y sintasa de óxido nítrico inducible (NOS2) , que actúa como mediador en la producción de óxido de nítrico (NO) . Otero et al.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de una base libre.

3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para administración oral.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para administración inyectable.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para administración tópica.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 que comprende un agente terapéutico adicional.

8. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para su 15 uso como un medicamento.

9. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento, prevención o profilaxis de trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro en la renovación de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago, enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, soriasis, sarcoma de Kaposi o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

10. Un uso de un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o profilaxis de trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro en la renovación de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago, enfermedad de Castleman,

mieloma múltiple, soriasis, sarcoma de Kaposi o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

11. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el tratamiento, prevención o profilaxis de un trastorno inflamatorio.

12. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno es artritis reumatoide.

13. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el tratamiento, prevención o profilaxis de lupus sistémico eritematoso.

14. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el tratamiento, prevención o profilaxis de soriasis.

15. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 se administra en combinación con un agente terapéutico adicional.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el agente terapéutico adicional es un agente para el tratamiento, prevención o profilaxis de trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro en la renovación de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago, enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, soriasis, sarcoma de Kaposi o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

17. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el agente terapéutico adicional es un agente para el tratamiento, prevención de trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro en la renovación de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago, enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, soriasis, sarcoma de Kaposi o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

18. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se co-administra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o prevención de lupus sistémico eritematoso.

19. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se co-administra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o prevención de soriasis.

20. Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se co-administra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide.