COMPUESTOS DE TRIAZOLOPIRAZINA UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS E INFLAMATORIAS.

Un compuesto según la fórmula III:

Compuestos de triazolopirazina útiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.

La presente invención se refiere a una clase de compuestos de triazolopirazina capaces de unirse al sitio activo de una serina/treonina cinasa, cuya expresión está implicada en la ruta que da como resultado la degradación de la matriz extracelular (ECM), la degeneración articular y enfermedades que implican tal degradación y/o inflamación.

Las enfermedades que implican la degradación de la matriz extracelular incluyen, pero no se limitan a, artritis psoriásica, artritis juvenil, artritis precoz, artritis reactiva, osteoartritis, espondilitis anquilosante, osteoporosis, enfermedades musculoesqueléticas como tendinitis, y enfermedad periodontal, metástasis de cáncer, enfermedades de las vías respiratorias (COPD, asma), fibrosis renal y hepática, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis e insuficiencia cardíaca, y enfermedades neurológicas como neuroinflamación y esclerosis múltiple. Las enfermedades que implican principalmente la degeneración articular incluyen, pero no se limitan a, artritis psoriásica, artritis juvenil, artritis precoz, artritis reactiva, osteoartritis, y espondilitis anquilosante.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad degenerativa crónica de las articulaciones, caracterizada por inflamación y destrucción de las estructuras articulares. Cuando la enfermedad no se vigila, conduce a una sustancial discapacidad y dolor debido a la pérdida de funcionalidad articular, e incluso a muerte prematura. Por lo tanto, el objetivo de una terapia contra la AR no es ralentizar la enfermedad sino lograr la remisión a fin de detener la destrucción articular. Además de la gravedad del resultado de la enfermedad, la elevada prevalencia de AR (~ 0,8% de adultos están afectados a nivel mundial) representa un elevado impacto socioeconómico. (Para repasos sobre AR, refiérase a Smolen y Steiner (2003); Lee y Weinblatt (2001); Choy y Panayi (2001); O'Dell (2004) y Firestein (2003)).

Aunque se acepta ampliamente que la AR es una enfermedad autoinmunitaria, no hay consenso en cuanto a los mecanismos precisos que conducen a la "etapa de iniciación" de la enfermedad. Lo que se sabe es que el desencadenante o desencadenantes iniciales median, en un hospedante predispuesto, una cascada de sucesos que conducen a la activación de diversos tipos celulares (células B, células T, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, células dendríticas y otras). Concomitantemente, se observa en las articulaciones y tejidos que rodean a la articulación una producción incrementada de diversas citocinas (por ejemplo, TNF-a, IL-6, IL-1, IL-15, IL-18 y otras). Cuando la enfermedad avanza, la activación celular y la cascada de producción de citocinas se autoperpetúan. En esta etapa temprana, ya es muy clara la destrucción de las estructuras articulares. El treinta por ciento de los pacientes tienen signos radiográficos de erosión ósea en el momento del diagnóstico, y esta proporción aumenta hasta 60 por ciento después de dos años.

El análisis histológico de las articulaciones de los pacientes con AR evidencia claramente los mecanismos implicados en los procesos degradativos asociados con AR. Este análisis muestra que el efector principal responsable de la degradación articular asociada con AR es el paño sinovial, en el que el fibroblasto sinovial, produciendo diversas enzimas proteolíticas, es el conductor principal de la erosión ósea y del cartílago. Una articulación contiene clásicamente dos huesos adyacentes que se articulan sobre una capa de cartílago rodeada por la membrana sinovial y la cápsula articular. En el paciente con AR avanzada, el sinovio de la articulación aumenta de tamaño para formar el paño sinovial, debido a la proliferación de los fibroblastos sinoviales y la infiltración de células mononucleares tales como células T, células B, monocitos, macrófagos y neutrófilos. El paño sinovial media la degradación del cartílago adyacente, conduciendo al estrechamiento del espacio articular, y tiene el potencial de invadir el hueso y cartílago adyacentes. Puesto que los tejidos óseo y de cartílago están compuestos principalmente de colágeno tipo I o II, respectivamente, las propiedades destructivas e invasivas del paño sinovial están mediadas por la secreción de proteasas colagenolíticas, principalmente las metaloproteinasas de la matriz (MMP). La erosión del hueso bajo y adyacente al cartílago también es parte del proceso de la AR, y resulta principalmente de la presencia de osteoclastos en la interfaz de hueso y paño sinovial. Los osteoclastos son células multinucleadas que, al adherirse al tejido óseo, forman un compartimiento cerrado, dentro del cual los osteoclastos segregan proteasas (catepsina K, MMP9) que degradan el tejido óseo. La población osteoclástica en la articulación está anormalmente incrementada por la formación de osteoblastos a partir de células precursoras indu-cidas por la secreción del ligando de unión al Receptor Activador de NF?B (RANKL) por SF y células T activados.

Diversos tipos de colágeno tienen un papel clave definiendo la estabilidad de la matriz extracelular (ECM). El tipo I de colágeno y el tipo II de colágeno, por ejemplo, son los componentes principales del hueso y cartílago, respectivamente. Las proteínas de colágeno típicamente se organizan en estructuras multiméricas denominadas como fibrilos de colágeno. Los fibrilos de colágeno nativo son muy resistentes a la escisión proteolítica. Se ha dado a conocer que sólo unos pocos tipos de proteínas que degradan la ECM tienen la capacidad para degradar el colágeno nativo: las MMP y las catepsinas. Entre las catepsinas, la mejor caracterizada es la catepsina K, que es activa principalmente en osteoclastos. Entre las MMP, se sabe que MMP1, MMP2, MMP8, MMP13 y MMP14 tienen propiedades colagenolíticas. La correlación entre una expresión incrementada de MMP1 por fibroblastos sinoviales (SF) y la progresión de la enfermedad artrítica está bien probada, y es predictiva de procesos erosivos de las articulaciones (Cunnane et al., 2001). Por lo tanto, en el contexto de AR, MMP1 representa una proteína degradante de colágeno muy apropiada. In vitro, el tratamiento de SF cultivados con citocinas apropiadas en la patología de AR (por ejemplo, TNF-a e IL1ß) incrementará la expresión de MMP1 por estas células (Andreakos et al., 2003). Por lo tanto, la monitorización de los niveles de MMP1 expresada por los SF es una lectura apropiada en el campo de AR, puesto que es indicativa de la activación de los SF con respecto a un fenotipo erosivo que, in vivo, es responsable de la degradación del cartílago. La inhibición de la expresión de MMP1 por los SF representa un enfoque terapéutico valioso para el tratamiento de AR.

La actividad de las proteínas degradantes de ECM también puede ser causal o se puede correlacionar con la progresión de diversas enfermedades distintas de AR, por ejemplo otras enfermedades que implican la degradación de las articulaciones. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, artritis psoriásica, artritis juvenil, artritis precoz, artritis reactiva, osteoartritis y espondilitis anquilosante. Otras enfermedades que se pueden tratar con los compuestos identificados según la presente invención y que usan las dianas implicadas en la expresión de las MMP como se describe aquí son osteoporosis, enfermedades musculoesqueléticas como tendinitis y enfermedad periodontal (Gapski et al., 2004), metástasis de cáncer (Coussens et al., 2002), enfermedades de las vías respiratorias (COPD, asma) (Suzuki et al., 2004), fibrosis pulmonar y renal (Schanstra et al., 2002), fibrosis hepática asociada con hepatitis C crónica (Reiff et al., 2005), enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis e insuficiencia cardíaca (Creemers et al., 2001), y enfermedades neurológicas como neuroinflamación y esclerosis múltiple (Rosenberg, 2002). Los pacientes que sufren tales enfermedades se pueden beneficiar de la estabilización de la ECM (protegiéndola de la degradación).

La serina/treonina cinasa de 471 aminoácidos identificada como proteína cinasa 5 activada por proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPKAPK5 o PRAK) es expresada en un amplio panel de tejidos. La proteína contiene su dominio catalítico en el extremo N-terminal, y tanto una señal de localización nuclear (NLS) como una señal de exportación nuclear (NES) en su extremo C-terminal. La MAPKAPK5 endógena está presente predominantemente en el citoplasma, pero el estrés o la activación de las células por citocinas media su...

1. Un compuesto según la fórmula III:

en la que

R¹ es H, o alquilo sustituido o no sustituido; y cada uno de R⁸ y R⁹ se selecciona independientemente de cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos, y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁸ se selecciona de ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidina sustituida o no sustituida, y pirazina sustituida o no sustituida, pirrol sustituido o no sustituido, pirazol sustituido o no sustituido, e imidazol sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁸ se selecciona de fenilo sustituido, piridilo sustituido, y pirimidina sustituida; y la sustitución es

-L-R^8d,

en la que

L se selecciona de un enlace, alquileno, heteroalquileno, -O-, -N(R^8e)-, -CO-, -CO₂-, -SO-, -SO₂-, -CON(R^8e)-, -SO₂N(R^8e)-, -N(R^8e)CO-, -N(R^8e)SO₂-, -N(R^8e)CON(R^8e)-, -N(R^8e)SO₂N(R^8e)-; y

R^8d se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y aminoalquilo sustituido o no sustituido; y

R^8e se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁸ es

en las que L, y R^8d son como se describe en la reivindicación 3; el subíndice n se selecciona de 1-4; y cada R^8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano, y halo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que L es un enlace, -O-, -CO-, -CON(R^8e)-, o -N(R^8e)CO-; R^8d se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y aminoalquilo sustituido o no sustituido; y R^8e se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que L es un enlace, -CO-, -O(CH₂)_m1-, -CON(H)(CH₂)_m1-, o -NHCO-; el subíndice m1 se selecciona de 1-4; y R^8d es

en la que el anillo P es heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según las fórmulas IVa, IVb, IVc, o IVd:

en las que L y el anillo P son como en la reivindicación 6; el subíndice n se selecciona de 1-4; cada R^8a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, ciano, y halo; y R⁹ se selecciona independientemente de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato de los mismos, y estereoisómeros, variantes isotópicas y tautómeros de los mismos.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que L es un enlace.

9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que L es -NHCO- o -CONH-.

10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que L es -OCH₂-CH₂- o -NHCH₂CH₂-.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en el que el anillo P es piperidina sustituida o no sustituida, morfolina o piperazina.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según las fórmulas Va, Vb, Vc, Vd, Ve, o Vf:

en las que R⁹ es como en la reivindicación 1 y R^8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁹ se selecciona de arilo sustituido o no sustituido.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁹ se selecciona de heteroarilo sustituido o no sustituido.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R⁹ se selecciona de fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, y tiazolilo.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R⁹ es

y cada uno de A¹, A² y A³ se selecciona independientemente de S, O, N, NR^9a, y CR^9a; cada uno de R^9a es independientemente H o alquilo sustituido o no sustituido; y R^9b es CONH₂, CONHMe, o CN.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R⁹ es

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R⁹ es

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R⁹ es

en la que el subíndice m se selecciona de 1-4 y cada R^9d es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R⁹ es

en la que el subíndice m se selecciona de 1-4 y cada R^9d es independientemente H, alquilo sustituido o no sustituido o halo.

21. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según las fórmulas VIIIa, VIIIb, VIIIc, VIIId, VIIIe o VIIIf:

y R^8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.

22. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según las fórmulas IXa, IXb, IXc, IXd, IXe, o IXf:

y R^8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.

23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según las fórmulas Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, o Xf:

y R^8b es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo sustituido o no sustituido.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 21-23, en el que R^8b es H.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 21-23, en el que R^8b es cicloalquilo.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 21-23, en el que R^8b es ciclopropilo.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 21-23, en el que R^8b es alquilo sustituido o no sustituido.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 21-23, en el que R^8b es Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, i-Bu, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CONH₂, o ciclopropilometilo.

29. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según las fórmulas XIIa, XIIb, XIIc o XIId:

30. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es según las fórmulas XVa, XVb, o XVc:

y L es un enlace, -CO-, o -O-CH₂CH₂-; el anillo P es

y R^8b es H, Me, i-Pr, t-Bu, CH₂CONH₂, ciclopropilometilo, o CH₂CF₃.

31. Un compuesto según la reivindicación 30, en el que L es un enlace y el anillo P es

32. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de

(4-Morfolin-4-il-fenil)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

4-{8-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-benzamida;

4-{8-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-1H-piridin-2-ona;

4-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-benzamida;

Amida del ácido 4-{8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

2-Fluoro-4-{8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-benzamida;

3-Fluoro-4-{8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-benzamida;

Amida del ácido 5-{8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

3-Fluoro-4-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-benzamida;

2-Fluoro-4-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-benzamida;

[5-(5-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina;

Amida del ácido 5-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-carboxílico;

2,6-Difluoro-4-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-benzamida;

Amida del ácido 4-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-carboxílico;

[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-[5-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

(3-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenilo)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

(3-Cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

Amida del ácido 4-{8-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 5-{8-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

(4-Morfolin-4-il-fenil)-[5-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

Amida del ácido 4-{8-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

(4-Morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

2,6-Difluoro-4-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-benzamida;

Amida del ácido 4-[8-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 5-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-furan-3-carboxílico;

Amida del ácido 5-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-furan-3-carboxílico;

[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-[4-((2S,5R)-2,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenil]-amina;

Amida del ácido 4-{8-[4-((2S,5R)-2,4,5-trimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

5-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2,3-dihidroisoindol-1-ona;

Amida del ácido 4-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-furan-2-carboxílico;

6-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona;

5-{8-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

{2-Morfolin-4-il-5-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanol;

[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

6-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona;

(4-Piperazin-1-il-fenil)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

(6-Morfolin-4-il-piridin-3-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

[6-(4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

[6-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-{6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-ami-na;

[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-fenilo}-amina;

[4-(4-Ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenil]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

Amida del ácido 4-[8-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-carboxílico;

(5-Benzo[b]tiofen-3-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il)-(4-morfolin-4-il-fenilo)-amina;

(5-Benzo[b]tiofen-3-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il)-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilo]-amina;

(4-Morfolin-4-il-fenil)-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il)-amina;

[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il)-amina;

[5-(5-Etil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina;

6-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1?⁶-benzo[d]isotiazol-3-ona;

Amida del ácido 4-{8-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-{8-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-(8-{6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-ilamino}-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il)-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-(8-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-fenilamino}-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il)-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-{8-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

[4-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-fenil]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

[6-(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

Amida del ácido 4-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiazol-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiazol-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-(8-{4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il)-tiofen-2-carboxílico;

[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-{4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-fenil}-amina;

5-{8-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

(5-Benzotiazol-6-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina;

(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

(2-Cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

1-{5-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-il}-etanona;

{4-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2H-pirazol-3-il}-metanol;

6-{4-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol-[1,5-a]pirazin-5-il]-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona;

(5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il)-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina;

Metilamida del ácido 4-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiazol-2-carboxílico;

Metilamida del ácido 4-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiazol-2-carboxílico;

5-[8-(2-Fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

5-[8-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

5-{8-[2-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

[5-(2-Amino-pirimidin-5-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina;

5-{8-[6-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidroisoindol-1-ona;

Amida del ácido 3-[8-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-benzo[b]tiofen-7-carboxílico;

Amida del ácido 3-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-benzo[b]tiofen-7-carboxílico;

{4-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-piridin-2-il}-metanol;

(4-{8-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-piridin-2-il)-metanol;

[4-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-fenil]-[5-(1H-piazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piazin-8-il]-amina;

{5-[4-(2-amino-tiazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il}-(4-morfolin-4-il-fenilo)-amina;

Amida del ácido 4-{8-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-furan-2-carboxílico;

5-[8-(6-Morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

Amida del ácido 4-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-furan-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-{8-[4-(1-isopropil-piperidin-4-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-tiofen-2-carboxílico;

(4-{8-[6-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-piridin-2-il)-metanol;

[5-(2-Fluorometil-piridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-amina;

5-{8-[4-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

[5-(1H-Indazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina;

Amida del ácido 4-[8-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-furan-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-5-metil-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-{8-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-5-metil-tiofen-2-carboxílico;

4-{8-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

4-{8-[6-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidroisoindol-1-ona;

5-[8-(2-Morfolin-4-il-pirimidin-5-ilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

1-{4-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-piperazin-2-ona;

5-{8-[2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-ilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

5-{8-[4-(4-terc-Butil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

[4-(4-terc-Butil-piperazin-1-il)-fenil]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

[5-(1H-Indazol-5-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-amina;

5-{8-[4-(2-Oxo-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

[5-(1H-Indazol-6-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-amina;

[6-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-(5-{(E)-1-[4-metilen-2,4-dihidro-pirazol-(3E)-ilidenmetil]-propenil}-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il)-amina;

7-Fluoro-5-{8-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

6-{8-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

(3-Metilaminometil-4-morfolin-4-il-fenilo)-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

2-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-5,6-dihidro-furo[2,3-a]pirrol-4-ona;

5-{8-[4-(4-Isopropil-2-oxo-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

2-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-4,5-dihidro-tien[2,3-c]pirrol-6-ona;

5-{8-[4-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-fenilamino]-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il}-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoin-dol-1-ona;

5-(8-Ciclohexilamino-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il)-2,3-dihidroisoindol-1-ona;

5-[8-(Tetrahidro-piran-4-ilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona;

[4-(4-terc-Butil-piperazin-1-il)-fenilo]-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-il]-amina;

2-[8-(4-Morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-4,5-dihidro-tien[2,3-c]pirrol-6-ona; y

5-[8-(4-Fluoro-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-2,3-dihidro-isoindol-1-ona.

33. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

4-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida;

4-[5-(2-Oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida;

2-Metoxi-N-(6-metil-piridin-3-ilmetil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

Amida del ácido 4-(8-{3-Metoxi-4-[(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-fenilamino}-[1,2,4]triazol[1,5-a]pira-zin-5-il)-tiofen-2-carboxílico;

N-Bencil-2-metoxi-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]tiazol-[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-Bencil-3-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

3-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida;

N,N-Dietil-3-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

{3-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-pirrolidin-1-ilmetanona;

(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{3-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

3-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-Etil-3-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-Ciclohexilmetil-3-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-(4-Hidroxi-bencil)-3-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

Amida del ácido 4-[8-(4-bencilcarbamoil-3-metoxi-fenilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-carboxílico;

Amida del ácido 4-[8-(6-benzoilamino-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-carboxílico;

N-Bencil-N-metil-3-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-{5-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-piridin-2-il}-benzamida;

Metilamida del ácido 1-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzoil}-piperidine-4-carboxílico;

4-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida;

(4-Etil-piperazin-1-il)-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

N-(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

(2,5-Dihidro-pirrol-1-il)-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

[4-(2-Etoxi-etil)-piperazin-1-il]-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil)-metanona;

N-Ciclopropilmetil-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]-triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-Metil-N-(1-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol-[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzoil}-pirrolidin-3-il)-acetamida;

[4-(4-Fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-meta-nona;

(4-Fenil-piperazin-1-il)-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

((S)-2-Metoximetil-pirrolidin-1-il)-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-meta-nona;

N-((R)-1-Bencil-pirrolidin-3-il)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

{4-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona;

N-(1-Metoximetil-propil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1-il]-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

N-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

N-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

Éster etílico del ácido (bencil-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzoil}-amino)-acético;

N-Isopropil-2-(4-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzoil)-piperazin-1-il)-acetamida;

N-(2-Metoxi-etil)-N-metil-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-Etil-N-(2-metoxi-etil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

4-[5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-benzamida;

(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-il)-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

N-(2-Metilsulfanil-etil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-(2-Diisopropilamino-etil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-((S)-1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

N-Isobutil-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida;

[1,4']Bipiperidinil-1'-il-{4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-fenil}-metanona;

N-(2-Hidroxi-etil)-4-[5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-8-ilamino]-benzamida; y

Amida del ácido 4-[8-(6-fenilacetilamino-piridin-3-ilamino)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirazin-5-il]-tiofen-2-carboxílico.

34. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.

35. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una afección caracterizada por degeneración de la ECM.

36. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una afección seleccionada de enfermedades que implican inflamación.

37. El uso de un compuesto según la reivindicación 36, en el que dicha enfermedad es artritis reumatoide.