Nuevas formas polimórficas de la sal clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y procesos de producción de las mismas.

Solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,

6-dihidro-piridazin-3- il)-benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(5 1-{3-[5-(1-metilpiperidin- 4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo:

Forma H2:**Fórmula**

Nuevas formas polimórficas de la sal clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-p¡rimidin-2-¡l]-benc¡l}-6- oxo-1,6-dih¡dro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y procesos de producción de las mismas.

Campo técnico

La presente invención se refiere al clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo- 1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, sus solvatos y modificaciones cristalinas del mismo, así como a sus usos médicos y procesos de producción.

Técnica previa

El 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (I)

se describió por primera vez en las solicitudes de patente internacional PCT/EP28/3473, presentada el 29 de abril de 28, y PCT/EP28/558, presentada el 4 de julio de 28.

En la solicitud PCT/EP28/3473 se hace referencia al 3-( 1 -{3-[5-( 1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-p¡rimidin-2-iI]- bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo como compuesto «A257». En el ejemplo 4 de la solicitud PCT/EP28/3473 se describe una primera forma de síntesis de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin- 2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo. Se mencionan hemisulfato, citrato, tartrato, sulfato, succinato y clorhidrato como posibles formas salinas. Por otra parte, en el ejemplo 43 de la solicitud PCT/EP28/3473 se describe una forma alternativa de sintetizar 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)- piri midin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo. En el ejemplo 3 de la solicitud PCT/EP28/558 se describe la misma primera forma de sintetizar 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)- pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo y también se mencionan hemisulfato, citrato, tartrato, sulfato, succinato y clorhidrato como posibles formas salinas. En el ejemplo 4 de la solicitud PCT/EP28/558 se hace referencia a formas salinas monohidrato de clorhidrato (compuesto «A7»), bromhidrato, mesilato, besilato, maleato, fumarato, maleato y p-tosilato. Sin embargo, el compuesto «A7» descrito en el ejemplo 4 no es ningún monohidrato ni una mezcla de monohidratos, sino exclusivamente una modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo- 1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (consulte el ejemplo 12 descrito en este documento).

En ambos documentos de la técnica previa no se hace mención a las formas solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo distintas a la modificación cristalina monohidrato H2.

Determinadas formas cristalinas, es decir, morfológicas o polimórficas, de compuestos farmacéuticos pueden ser de interés para aquellos implicados en el desarrollo de presentaciones farmacéuticas adecuadas. Esto es porque si una determinada forma polimórfica no se mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad, la dosis exacta utilizada o medida puede no ser comparable entre un lote y otro. Una vez que un compuesto farmacéutico se produce para su uso, es importante verificar la forma morfológica o polimórfica administrada en cada forma de administración para confirmar que el proceso de producción proporciona la misma forma y que en cada dosis se incluye la misma cantidad de fármaco. Por tanto, es imprescindible asegurarse de si se presenta una única forma morfológica o polimórfica o una combinación conocida de formas morfológicas o polimórficas. Además, determinadas formas morfológicas o polimórficas pueden mostrar un aumento de la estabilidad termodinámica y pueden ser más adecuadas que otras formas morfológicas o polimórficas para su inclusión en formulaciones farmacéuticas.

La cita de cualquier referencia en esta solicitud no supone la admisión de que esta referencia es la técnica previa relevante para esta solicitud.

Descripción de la invención

La presente invención tiene como objeto proporcionar nueva formas solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil- p¡peridin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo, así como nuevas formas polimórficas del mismo.

El objeto de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente en un aspecto proporcionando un solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina monohidrato H2 de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4- ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.

Forma H2:

En otro aspecto, el objeto de la presente invención se ha resuelto sorprendentemente proporcionando un solvato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonltrllo excluyendo el monohidrato de clorhidrato de 3-( 1 -{3-[5-( 1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-iI]- bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.

Se ha encontrado que el clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-p¡perid¡n-4-¡lmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo es capaz de formar solvatos en modificaciones cristalinas. Entre los ejemplos de estos solvatos se incluyen solvatos a partir de agua; solvatos a partir de alcoholes como metanol, etanol, propan-1- ol o propan-2-ol; solvatos a partir de ásteres orgánicos como acetato de etilo; solvatos a partir de nltrllos como acetonitrilo; solvatos a partir de cetonas como acetona y butanona; solvatos a partir de ásteres como

tetrahidrofurano (THF) y solvatos a partir de hidrocarburos clorados como cloroformo y solvatos de hidrocarburos como n-heptano o tolueno. Los solvatos preferidos se forman con solventes polares, preferiblemente agua, alcoholes, ásteres orgánicos, nitrilos, cetonas y éteres.

Preferiblemente, el clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pir¡mid¡n-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro- pir¡dazin-3-il)-benzon¡trilo forma anhidratos y solvatos con agua, acetona, tetrahldrofurano, metanol, acetato de etilo o n-heptano en modificaciones cristalinas, lo que significa que la unión del solvente con el clorhidrato de 3-(1-{3-[5- (1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo da lugar a la estructura 5 cristalina. La proporción molar del solvente con respecto al clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)- pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo podría vahar como es sabido por los expertos en la materia. Preferiblemente, la proporción molar está entre ,25:1 y 2,5:1, más preferiblemente entre ,5:1 y 1:1, lo más preferible 1:1 (n-heptano solvato 1/15:1). Se entenderá que los actuales anhidratos y solvatos de la invención pueden contener agua no unida lo que significa que es distinta al agua de cristalización.

Adicionalmente, la proporción molar de clorhidrato con respecto al 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin- 2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo... [Seguir leyendo]

I.Solvato de clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-¡lmetoxi)-p¡rimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- 5 ¡l)-benzon¡tr¡lo excluyendo la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-( 1 -metil- piper¡d¡n-4-ilmetoxi)-pir¡midin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dih¡dro-piridazin-3-¡l)-benzon¡trilo:

Forma H2:

2. El compuesto de la reivindicación 1 en sus modificaciones cristalinas.

3. Anhidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-

piridazin-3-il)-benzonitrilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en su modificación cristalina A1, que se caracterizar por picos de DRX que comprenden 4,4°, 15,9° y 22,7° (en °2 usando radiación Cu-Kaj, + ,1°).

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, que se caracteriza por los siguientes datos de

DRX:

Forma A1:

6. Hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- il)-benzonitrilo excluyendo la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-( 1 -metil- piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo según la reivindicación 1:

Forma H2:

(continuación)

7. El compuesto de la reivindicación 6 en su modificación cristalina H1, que se caracteriza por picos de DRX que 5 comprenden 5,9°, 16,° y 23,4° (en °2 usando radiación Cu-Kaj, ± ,1°).

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, que se caracteriza por los siguientes datos de DRX:

Forma H1:

(continuación)

9. El compuesto de la reivindicación 6 en su modificación cristalina NF3, que se caracteriza por picos de DRX que 5 comprenden 9,9°, 15,7° y 24,1° (en °2 usando radiación Cu-Kaj, ± ,1°).

1. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que se caracteriza por los siguientes datos de DRX:

Forma NF3:

(continuación)

11. El compuesto de la reivindicación 3 en su modificación cristalina NF6, que se caracteriza por picos de DRX que 5 comprenden 16,8°, 18,2° y 25,8° (en °26 usando radiación Cu-Kab ± ,1°).

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 11 que se caracteriza por los siguientes datos de DRX:

Forma NF6:

(continuación)

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 a 12.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, que además comprende al menos un compuesto adicional seleccionado entre el grupo compuesto por excipientes, compuestos auxiliares, adyuvantes, diluyentes y vehículos fisiológicamente aceptables y/o sustancia farmacéuticamente activas adicionales distintas de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. Medicamento que comprende al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14.

16. Medicamento según la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas que están causadas, mediadas y/o se propagan por la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, en especial por la inhibición de tirosina quinasas, preferiblemente Met- quinasa.

17. Medicamento según la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas a partir del grupo compuesto por: «cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conjuntivo, sarcomas de tejidos blandos, tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar microcítico, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, carcinoma de cuerpo uterino, carcinomas de endometrio, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del aparato genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, carcinomas basocelulares, carcinomas espinocelulares, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda y/o linfomas».

18. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que dicho medicamento contiene al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

19. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el medicamento se aplica antes, durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

2. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 12 y/o al menos una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 13 a

14 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

21. Proceso para la producción de la modificación cristalina A1 según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5 que comprende los pasos de:

(a) dispersar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-

benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente, 2- propanol, opcionalmente con agitación,

(b) convertir el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una solución etérea de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación,

(c) calentar la dispersión o solución resultante del paso (b) a una temperatura elevada T1, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 5°C, opcionalmente con agitación, agitando hasta que se inicie la cristalización y continuar agitando a temperatura ambiente hasta que finalice el proceso de cristalización,

(d) aislar el anhidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente tras un lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente éter y, opcionalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 7°C.

22. Proceso para la producción de la modificación cristalina H1 según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 que comprende los pasos de:

(a) dispersar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-

benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, opcionalmente con agitación,

(b) convertir el 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación,

(c1) calentar la dispersión resultante del paso (b) a una temperatura elevada T1, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 6°C, opcionalmente con agitación, e (i) enfriar la solución resultante, preferiblemente de 1 a 4°C, más preferiblemente a 35°C, opcionalmente con agitación; concentrar la solución hasta que empiece la cristalización y enfriar de nuevo hasta, preferiblemente de a 25°C, opcionalmente con agitación, o (ii) realizar una separación sólido-líquido, preferiblemente mediante filtración para obtener una solución, incubar la solución a temperatura ambiente hasta que empiece la cristalización e incubar adicionalmente a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, O

(c2) incubar la dispersión resultante del paso (b) en un baño de ultrasonidos hasta que se obtiene una solución transparente, realizar una separación sólido-líquido, preferiblemente mediante filtración de la solución resultante e incubarla durante una o más horas o días a temperatura ambiente, opcionalmente con agitación,

d)aislar el hidrato de clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua y, opcionalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 7°C.

23. Proceso para la producción de la modificación cristalina H1 según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 que comprende los pasos de:

(a) dispersar el anhidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, opcionalmente con agitación,

(b) incubar la dispersión resultante del paso (a) a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación,

(c) aislar el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperid¡n-4-¡lmetoxi)-pmm¡dln-2-¡l]-benc¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡dro- p¡ridazin-3-il)-benzon¡tr¡lo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua y, opclonalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 7°C.

24. Proceso para la producción de la modificación cristalina NF3 según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 1 que comprende los pasos de:

(a) dispersar el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente metanol o etanol, opcionalmente con agitación,

(b) incubar la dispersión resultante del paso (a) a una temperatura elevada T1, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 4°C, durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación, y opcionalmente enfriar a temperatura ambiente, opcionalmente con agitación,

(c) aislar el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il)-benzon¡trilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente etanol y, opclonalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 7°C.

25. Proceso para la producción de la modificación cristalina NF3 según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 1 que comprende los pasos de:

(a) dispersar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-

benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, opcionalmente con agitación,

(b) convertir el 3-(1-{3-[5-(1-met¡l-p¡perid¡n-4-¡lmetox¡)-pmm¡d¡n-2-¡l]-benc¡l}-6-oxo-1,6-d¡h¡dro-pmdazm-3-¡l)- benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación,

(c) calentar la dispersión resultante del paso (b) a una temperatura elevada T1, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 6°C, opcionalmente con agitación, realizar opcionalmente una separación sólido-líquido, preferiblemente mediante filtración para obtener una solución, incubar la solución a temperatura ambiente hasta que se inicie la cristalización e incubar, adicionalmente, a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación,

(d) aislar el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua y, opcionalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 7°C.

(e) dispersar los cristales secos resultantes del paso (d) en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente metanol o etanol, e incubar la dispersión resultante a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación,

(f) aislar el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente etanol y opcionalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T3, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 7°C.

26. Proceso para la producción de la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.

Forma H2:

que comprende los pasos de:

(a) dispersar 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimid¡n-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridaz¡n-3-il)-

benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente acetona,

opcionalmente con agitación, y opclonalmente calentar la dispersión resultante a una temperatura elevada T1, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 6°C, opcionalmente con agitación,

(b) convertir 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, calentar la dispersión resultante a una temperatura

elevada T2, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 6°C, durante uno o más minutos u horas, preferiblemente 3 minutos, opcionalmente con agitación, y opcionalmente añadir otro solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, opcionalmente con agitación,

(c) enfriar la dispersión del paso (b) a temperatura ambiente, opcionalmente con agitación e incubarla a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente con agitación,

(d) aislar el monohidrato de clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-

d¡hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcíonalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente acetona o THF, y opcionalmente, secado posterior, preferiblemente al vacío, opcíonalmente a una temperatura elevada T3, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 5°C.

27. Proceso para la producción de la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-( 1 -{3-[5-( 1 -

metil-pi peridi n-4-il metoxi)-p¡ ri midin-2-i l]-benci l}-6-oxo-1,6-di hidro-pi ridazi n-3-il )-benzonitrilo.

Forma H2:

que comprende los pasos de:

(a) dispersar 3-(1-{3-[5-(1-met¡l-piperidin-4-ilmetox¡)-p¡r¡midin-2-il]-benc¡l}-6-oxo-1,6-d¡hidro-piridaz¡n-3-¡l)-

benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua,

opcionalmente con agitación,

(b) convertir el 3-(1-{3-[5-(1-met¡l-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)- benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la sal clorhidrato correspondiente mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación, calentar la dispersión resultante a una

temperatura elevada T1, preferiblemente de 3 a 1°C, más preferiblemente de 8 a 1°C, opcionalmente con agitación y, opcionalmente realizar una separación sólido-liquido, preferiblemente mediante filtración para obtener una solución,

(c) calentar de nuevo el filtrado resultante del paso (b) a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 3 a 1°C, más preferiblemente de 78 a 85°C, opclonalmente con agitación, y posteriormente enfriarlo, preferiblemente

de a 4°C, más preferiblemente de a 27°C, durante una o más horas o días, opclonalmente con agitación, y opclonalmente enfriar de nuevo, preferiblemente de a 25°C, más preferiblemente a 2°C, opcionalmente con agitación,

(d) aislar el monohidrato de clorhidrato de 3-(1 -{3-[5-(1 -metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pir¡mid¡n-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6- d¡hidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración,

opclonalmente lavado con un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente agua, THF o acetona, y

opcionalmente secado posterior, preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T3, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente de 5 a 55 C.

28. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, en el que en el paso (b) 3-( 1 -{3-[5-( 1 -met¡I-p¡peridin- 4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-d¡h¡dro-p¡ridazin-3-¡l)-benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales se

convierte en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una o más sales cloruro seleccionadas a partir del grupo compuesto por: «sal cloruro de metal alcalino, sal cloruro de metal alcalinotérreo, sal cloruro de amonio cuaternario orgánico y sal cloruro de metal de transición».

29. Proceso para la producción de la modificación cristalina H2 del monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1- metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo.

Forma H2:

que comprende los pasos de:

(a) recristalizar el monohidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo- 1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo a partir de un solvente o mezcla de solventes, opcionalmente con agitación.

3. Proceso para la producción de la modificación cristalina NF6 según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12

que comprende los pasos de:

(a) dispersar 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-

benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en un solvente o mezcla de solventes, preferiblemente acetona, opcionalmente con agitación,

(b) convertir el 3-(1-{3-[5-(1-metll-p¡per¡dln-4-¡lmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dlhldro-plrldazin-3-il)- 5 benzonitrilo (base libre) o una o más de sus sales en la correspondiente sal clorhidrato mediante la adición de una

solución acuosa de ácido clorhídrico, opcionalmente con agitación,

(c) aislar el anhidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-p¡rimidin-2-¡l]-benc¡l}-6-oxo-1,6- dihidro-piridaz¡n-3-il)-benzonitrilo precipitado mediante separación sólido-líquido, preferiblemente filtración, opcionalmente tras un lavado con un solvente o mezcla de solventes y opcionalmente secado posterior,

preferiblemente al vacío, opcionalmente a una temperatura elevada T2, preferiblemente de 3 a 95°C, más preferiblemente a 65°C.