Nuevas fenilimidazopirazinas.

Compuesto de fórmula I, o II**Fórmula**

en las que:

R es -R1-R2-R3,

o -R1-R3;

R1 es fenilo o piridilo, y está opcionalmente sustituido con R1; en el que R1' es alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano, o haloalquilo C1-6; R2 es -C(≥O), -C(≥O)O, -C(≥O)N(R2'), -(CH2)q, o -S(≥O)2; en el que R2' es H o alquilo C1-6; y q es 1, 2 o 3; R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, alquil cicloalquilo, cicloalquil alq 15 uilo, heterocicloalquilo, alquil heterocicloalquilo, o heterocicloalquil alquilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6, o haloalquilo C1-6; Q en la fórmula I es CH o N;

en la fórmula II es CH2, CH(Y') o NH; en el que Y' es halógeno, hidroxi, o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino, y halógeno;

cada Y1 es independientemente Y1a o Y1b; en el que Y1a es halógeno; e Y1b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más Y1b'; en el que Y1b' es hidroxi, alcoxi C1-6, o halógeno;

n es 0, 1, 2 o 3;

Y2 es Y2a o Y2b; en el que Y2a es H o halógeno; e Y2b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más Y2b';

en el que Y2b' es hidroxi, alcoxi C1-6, o halógeno;

Y3 es halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino, y halógeno;

m es 0 o 1;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c, o Y4d; en el que

Y4a es H o halógeno;

Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6;

Y4c es cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6; e

Y4d es amino, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Nuevas fenilimidazopirazinas La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados que inhiben Tirosina Quinasa de Bruton (Btk) y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias causadas por la activación aberrante de células B. Los nuevos derivados de 6-fenil-imidazo[1, 2-a]pirazina que se describen en el presente documento son útiles para el tratamiento de artritis.

Btk es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas, y se ha mostrado que es un regulador crítico del desarrollo de células B tempranas y de la activación y supervivencia de células B maduras (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611) . La mutación de Btk en seres humanos conduce a la afección agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) (revisada en Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 y Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200) . Estos pacientes están inmunocomprometidos y muestran alteración de la maduración de células B, disminución de los niveles de inmunoglobulina y células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de células T así como atenuación de la movilización de calcio seguida de estimulación BCR.

También se han proporcionado evidencias del papel de Btk en enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratón con deficiencia de Btk. En modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (LES) , los ratones con deficiencia de Btk muestran una mejoría acusada de la evolución de la enfermedad. Además, los ratones con deficiencia de Btk son resistentes a la artritis inducida por colágeno (Jansson y Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459) . Un inhibidor selectivo de Btk ha demostrado eficacia dependiente de dosis en un modelo de artritis en ratón (Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61) .

Btk también se expresa por células distintas de las células B que pueden estar implicadas en el proceso de una enfermedad. Por ejemplo, Btk se expresa por mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficiente en Btk demuestran una alteración de la degranulación inducida por antígeno (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261) . Esto muestra que Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas de mastocitos tales como alergia y asma. Además, los monocitos de pacientes con XLA, en los que la actividad de Btk está ausente, muestran una disminución de la producción de TNF alfa seguida de estimulación (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003) . Por lo tanto, la inflamación mediada por TNF alfa se podría modular por inhibidores de Btk de molécula pequeña. Además, se ha informado que Btk desempeña un papel en la apoptosis (Islam y Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) y, por lo tanto, los inhibidores de Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas y leucemias de células B (Feldhalm et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837) .

La presente invención proporciona compuestos de 6-fenil-imidazo[1, 2-a]pirazina de fórmulas I o II

en las que:

R es -R1-R2-R3, o -R1-R3;

R1 es fenilo o piridilo, y está opcionalmente sustituido con R1’; en el que R1’ es alquilo C1-6, hidroxi, 45 hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano, o haloalquilo C1-6;

R2 es -C (=O) , -C (=O) O, -C (=O) N (R2’) , - (CH2) q, o -S (=O) 2; en el que R2’ es H o alquilo C1-6; y q es 1, 2 o 3;

R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil

heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, alquil cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heterocicloalquilo, alquil 50 heterocicloalquilo, o heterocicloalquil alquilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6,

hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6, o haloalquilo C1-6;

Q en la fórmula I es CH o N; en la fórmula II es CH2, CH (Y’) o NH; en el que Y es halógeno, hidroxi, o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino, y halógeno; cada Y1 es independientemente Y1a o Y1b; en el que Y1a es halógeno; e Y1b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más Y1b’; en el que Y1b’ es hidroxi, alcoxi C1-6, o halógeno; n es 0, 1, 2 o 3; Y2 es Y2a o Y2b; en el que Y2a es H o halógeno; e Y2b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más Y2b’; en el que Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6, o halógeno; Y3 es halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino, y halógeno; m es 0 o 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c, o Y4d; en el que Y4a

es H o halógeno;

Y4b

es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6;

Y4c

es cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6; y

Y4d

es amino, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización la invención proporciona un compuesto de Fórmula I.

En ciertas realizaciones de la Fórmula I, Q es N, m es 0, n es 0, Y2 es hidroximetilo.

En ciertas realizaciones de la Fórmula I, Q es CH, m es 0, n es 0, Y2 es hidroximetilo.

En ciertas realizaciones de la Fórmula I, Y4 es un grupo (a)

en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6.

En ciertas realizaciones de la Fórmula I, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es -C (=O) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituida con uno o más alquilo C1-6. En ciertas realizaciones de la Fórmula I, Y4 es un grupo (b)

en el que Y5 e Y6 son independientemente H o alquilo C1-6.

En una realización de la Fórmula I, n es 0 y m es 0.

En una realización de la Fórmula I, y Q es N.

En una realización de la Fórmula I, Q es N, n es 0 y m es 0. 50 En una realización de la Fórmula I, Y2 es hidroximetilo.

En una realización de la Fórmula I, Q es N, e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de la Fórmula I, Q es N, Y2 es hidroximetilo, n es 0 y m es 0.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH. En una realización de la Fórmula I, Q es CH, n es 0, y m es 0.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH, e Y2 es hidroximetilo.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, n es 0 y m es 0.

En una realización de la Fórmula I, Y2 es metilo.

En una realización de la Fórmula I, Y2 es hidroxietilo.

En una realización de la Fórmula I, Y2 es halógeno.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es metilo, n es 0 y m es 0.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroxietilo, n es 0 y m es 0. 15 En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es halógeno, n es 0 y m es 0.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es un grupo (a) en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6.

En una realización de la Fórmula I, Y4 es alquilo C1-6.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es alquilo C1-6.

En una variación de la realización anterior de la Fórmula I, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es -C (=O) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6. En una realización de la Fórmula I, Y4 es un grupo (c)

en el que Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6.

En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es un grupo (c) en el que Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6. 35

En una variación de la realización anterior de la Fórmula I, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es -C (=O) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6.

En una realización de la Fórmula I, Y4 es un grupo (b) en el que Y5 e Y6 son independientemente H o alquilo C1-6. En una realización de la Fórmula I, Q es CH, Y2 es hidroximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es un grupo (b) en el que Y5 e Y6 son independientemente H o alquilo C1-6.

En otra variación de la realización... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I, o II

en las que:

R es -R1-R2-R3, o -R1-R3;

R1 es fenilo o piridilo, y está opcionalmente sustituido con R1; en el que R1’ es alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciano, o haloalquilo C1-6; R2 es -C (=O) , -C (=O) O, -C (=O) N (R2’) , - (CH2) q, o -S (=O) 2; en el que R2’ es H o alquilo C1-6; y q es 1, 2 o 3; R3 es H o R4; en el que R4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil

heteroarilo, heteroaril alquilo, cicloalquilo, alquil cicloalquilo, cicloalquil alquilo, heterocicloalquilo, alquil heterocicloalquilo, o heterocicloalquil alquilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, hidroxi, oxo, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, nitro, amino, ciano, alquilsulfonilo C1-6, o haloalquilo C1-6;

Q en la fórmula I es CH o N;

en la fórmula II es CH2, CH (Y’) o NH; en el que Y’ es halógeno, hidroxi, o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino, y halógeno; cada Y1 es independientemente Y1a o Y1b; en el que Y1a es halógeno; e Y1b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más Y1b’; en el que Y1b’ es hidroxi, alcoxi C1-6, o halógeno;

n es 0, 1, 2 o 3; Y2 es Y2a o Y2b; en el que Y2a es H o halógeno; e Y2b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más Y2b’; en el que Y2b’ es hidroxi, alcoxi C1-6, o halógeno; Y3 es halógeno o alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-6, amino, y halógeno;

m es 0 o 1; Y4 es Y4a, Y4b, Y4c, o Y4d; en el que Y4a es H o halógeno; Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6; Y4c es cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6; e Y4d es amino, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula I en la que:

R es -R1-R2-R3; en el que R1 es fenilo; R2 es -C (=O) ; y R3 es heterocicloalquilo;

Q es N; n es 0; Y2 es Y2a o Y2b; en el que Y2a es H; e Y2b es alquilo C1-6; m es 0; e Y4 es Y4b; en el que Y4b es alquilo C1-6.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula II en la que R2 es -C (=O) o - (CH2) q; en el que q es 1; y R3 es R4; en el que R4 es amino o heterocicloalquilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6;

Q es CH2; n es 0; Y2 es Y2b; en el que Y2b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más Y2b’; en el que Y2b’ es hidroxi; m es 0; Y4 es Y4c, en el que Y4c es cicloalquilo C3-8.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y4 es Y4b o Y4c; en el que Y4b es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6; Y4c es cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi C1-6.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto inhibidor de Btk de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, mezclado con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de un compuesto de fórmula I o II de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la

preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección inflamatoria y/o autoinmune, en el que tal afección es artritis, asma, trastornos autoinmunes del sistema nervioso, trastornos autoinmunes de la sangre, trastornos autoinmunes de los vasos sanguíneos, trastornos autoinmunes de la piel, trastornos autoinmunes del sistema gastrointestinal, trastornos autoinmunes de las glándulas endocrinas, o trastornos autoinmunes de múltiples órganos, alergia, síndrome de intestino irritable, rechazo de tejido injertado, y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, esclerodermia, vasculitis (asociada con ANCA y otras vasculitis) , síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas) , aterosclerosis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (ITP) , enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y shock séptico.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la artritis se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumática aguda, artritis reumatoide crónica, artritis clamidial, artritis absortiva crónica, artritis quilosa, artritis basada en enfermedad intestinal, artritis filarial, artritis gonorreica, artritis gotosa, artritis hemofílica, artritis hipertrófica, artritis juvenil crónica, artritis de Lyme, artritis neonatal de los potrillos, artritis nodular, artritis ocronótica, artritis psoriásica y artritis supurada.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que tal trastorno autoinmune del sistema nervioso se selecciona entre el grupo que consiste en esclerosis múltiple, miastenia gravis, neuropatías autoinmunes tales como Guillain-Barre, y uveítis autoinmune; tal trastorno autoinmune de la sangre se selecciona entre el grupo que consiste en anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, y trombocitopenia autoinmune; tal trastorno autoinmune de los vasos sanguíneos se selecciona entre el grupo que consiste en arteritis temporal, síndrome antifosfolipídico,

vasculitis tales como granulomatosis de Wegener, y enfermedad de Behcet; tal trastorno autoinmune de la piel se selecciona entre el grupo que consiste en psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, y vitiligo; tal trastorno autoinmune del sistema gastrointestinal se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, y hepatitis autoinmune; tal trastorno autoinmune de las glándulas endocrinas se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo 1 o mediada por inmunidad, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto,

ovaritis y orquitis autoinmune, y trastorno autoinmune de la glándula adrenal; y tal trastorno autoinmune de múltiples órganos se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías tales como espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que tal afección inflamatoria y/o autoinmune se selecciona entre el

grupo que consiste en alergia, síndrome de intestino irritable, rechazo de tejido injertado, y rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, esclerodermia, vasculitis (asociada con ANCA y otras vasculitis) , síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas) , aterosclerosis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica (ITP) , enfermedad de Addison, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y shock séptico.