Nuevas arilamidas de indazol como antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3.

Un compuesto de fórmula III:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R1 es: alquilo C1-6, o halo,

R2 es: cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6 seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazinil-metilo, piridazinil-metilo, pirimidinil-metilo, 1-pirazinil-etilo, 1-piridazinil-etilo y 1- pirimidinil-etilo, en el que las porciones pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos una vez con metilo,

R3 es: alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6- alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alquilo C1-6, o fenil-alquilo C1-6 en el que la porción fenilo de los mismos está opcionalmente sustituida con halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alquilo C1-6

X es: N, o CRa en el que Ra es alquilo C1-6 o halo.

Nuevas arilamidas de indazol como antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3

Esta invención está relacionada con los compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X, y más en particular con los antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, dolorosos, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.

La vejiga urinaria es responsable de dos funciones fisiológicas importantes: el almacenamiento de la orina y el vaciado de orina. Este proceso implica dos pasos principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes se eleva por encima de un nivel de umbral, y (2) ocurre un reflejo nervioso, llamado reflejo de micción, que vacía la vejiga o, si esto no funciona, por lo menos genera un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo autónomo de la médula espinal, también puede inhibirse o estar mediado por los centros en la corteza cerebral o el cerebro.

Las purinas, actuando a través de los purinoreceptores extracelulares, se ven implicadas en una variedad de papeles patológicos y fisiológicos (véase, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28: 195-206) . El ATP, y en menor medida, la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales, lo que resulta en dolor intenso y un aumento pronunciado de la descarga de los nervios sensoriales. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinoreceptores P2Y y P2X, en base a la estructura molecular, los mecanismos de transducción y su caracterización farmacológica. Los purinoreceptores P2Y son receptores acoplados a proteína G, mientras que los purinoreceptores P2X son una familia de canales de cationes activados por ATP. Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular, los receptores P2X, forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha, se ha clonado el cDNA de varios subtipos de receptores P2X, lo que incluye: seis receptores homoméricos, P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 y P2X7, y tres receptores heteroméricos: P2X2/3, P2X4/6 y P2X1/5 (véase, por ejemplo, Chen et al. (1995) Nature 377: 428-431, Lewis et al. (1995) Nature 377: 432-435, y Burnstock (1997) Neurophamacol. 36: 1127-1139) . También se ha descrito la estructura y el mapado cromosómico de la subunidad genómica del receptor P2X3 de ratón (Souslova et al. (1997) Gene 195: 101-111) . In vitro, es necesaria la coexpresión de las subunidades P2X2 y P2X3 del receptor para producir corrientes activadas por ATP con las propiedades que se han observado en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al. (1995) Nature 377: 432-435) .

Las subunidades de receptor P2X se encuentran en los aferentes del urotelio de la vejiga de roedores y humanos. Existen datos que sugieren que el ATP puede liberarse desde las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria u otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342, y Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511) . El ATP liberado de esta manera puede tener un papel en la transmisión de la información a las neuronas sensoriales localizadas en los componentes subepiteliales, por ejemplo, la lamina propria suburotelial (Namasivayam et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860) . Los receptores P2X se han estudiado en un número de neuronas, incluyendo las neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781) . Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente desde la vejiga, y que los moduladores de receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento de los trastornos de la vejiga y otras enfermedades o condiciones genitourinarias.

Evidencias recientes también sugieren un papel del ATP endógeno y los receptores purinérgicos en las respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504) . La activación inducida por ATP de los receptores P2X en las terminaciones nerviosas ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal se ha demostrado que estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753 (1997) ) . Se han identificado receptores P2X3 en las neuronas nociceptivas de la pulpa dental (Cook et al., Nature 387:505-508 (1997) ) . La liberación de ATP de las células dañadas puede así dar lugar a dolor mediante la activación de los receptores P2X3 y/o P2X2/3 que contienen las terminaciones nerviosas sensoriales nociceptivas. Esto es consistente con la inducción de dolor mediante ATP aplicado por vía intradérmica en el modelo humano de la base de la ampolla (Bleehen, Br Pharmacol 62:573-577 (1978) ) . Los antagonistas de P2X han demostrado ser analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994) ) . Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 están implicados en la nocicepción, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles como analgésicos.

Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano, y se expresan en niveles más altos en el colon inflamado que en el colon normal (Yiangou et al, Mot Neuro-gastroenterol (2001) 13:365-69) . Otros investigadores han implicado al receptor de P2X3 en la detección de distensión o presión intraluminal en el intestino, y en la iniciación de contracciones reflejas (Bian et al., J Physiol (2003) 551, 1:309-22) , y han vinculado esto con la colitis (Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287: G647-57) .

Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23: 52-61) describieron que los receptores P2X3 se expresan en los cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEB) , lo que implica al receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más recientemente, otros han implicado a los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de la pO2 en los NEB pulmonares (Rong et al., J Neurosci (2003) 23 (36) : 11315-21) y en la tos.

De acuerdo con esto, existe la necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, lo que incluye los antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3, así como la necesidad de métodos para el tratamiento de enfermedades, estados y trastornos mediados por los receptores P2X3 y/o P2X2/3. La presente invención satisface estas necesidades así como otras adicionales.

La invención proporciona compuestos de fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , en el que:

R1 es: alquilo C1-6 o halo, R2 es: cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6 seleccionado de entre el

grupo que consiste en pirazinil-metilo, piridazinil-metilo, pirimidinil-metilo, 1-pirazinil-etilo, 1-piridazinil-etilo y 1pirimidinil-etilo, en el que las porciones pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos una vez con metilo, R3 es: alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alquilo C1-6, o fenil-alquilo C1-6 en el que la porción fenilo de los mismos está opcionalmente sustituida con halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alquilo C1-6 X es: N, o CRa en el que Ra es alquilo C1-6 o halo.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, la utilización de 25 los compuestos para la preparación de un medicamento, y los métodos para preparar los compuestos.

A no ser que se indique de otro modo, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, poseen las definiciones que figuran a continuación. Cabe señalar que, tal y como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una, " y "el", "la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

"Agonista" se refiere a un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio receptor.

"Alquilo" significa la porción de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado saturado, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que poseen de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1-C6. Ejemplos de grupos alquilo incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo y dodecilo.

"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es: alquilo C1-6, o halo,

R2 es: cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6 seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazinil-metilo, piridazinil-metilo, pirimidinil-metilo, 1-pirazinil-etilo, 1-piridazinil-etilo y 1pirimidinil-etilo, en el que las porciones pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo de los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos una vez con metilo, R3 es: alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6

alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alquilo C1-6, o fenil-alquilo C1-6 en el que la porción fenilo de los mismos está opcionalmente sustituida con halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alquilo C1-6 X es: N, o CRa en el que Ra es alquilo C1-6 o halo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es: ciclopropilo, 2-metoxi-1-metil-etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 5metilpirazin-2-il-metilo, 1-pirazin-2-il-etilo, pirimidin-5-il-metilo, 6-metil-piridazin-3-il-metilo, piridazin-3-il-metilo, 5metil-pirimidin-il-metilo o 2-metil-pirimidin-5-il-metilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, o fenil-alquilo C1-6 en el que la porción fenilo de los mismos está opcionalmente sustituida con alquilo C1-6.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es isopropilo, isobutilo, n-propilo, 3-metil-butilo, 2, 2, 2trifluoroetilo, 2-metoxietilo, fenilo, bencilo, 2-metil-fenilo, 4-metil-fenilo o 2-isopropil-fenilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es isopropilo, isobutilo, n-propilo o 3-metil-butilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es fenilo, 2-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, o 2-isopropil-fenilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -N-.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -CRa-.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Ra es hidrógeno o halo.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 seleccionadas de entre el grupo que consiste en:

(5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 1-isobutil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico; (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 1-butil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 1-butil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 1-isopropil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico,

( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 1-isopropil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) - amida del ácido 1- ( (2-metoxi-etil) -4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) - amida del ácido 1- ( (3-metil-butil) -4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, (6-metil-piridazin-3-ilmetil) -amida del ácido 1- ( (3-metil-butil) -4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 1-bencil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico,

( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 1-bencil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, (6-metil-piridazin-3-ilmetil) -amida del ácido 1-bencil-4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) - amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -1H-indazol-6-carboxílico, (6-metil-piridazin-3-ilmetil) - amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1-fenil-1H-indazol-6-carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1-fenil-1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1-p-tolil-1H-indazol-6-carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1-p-tolil-1H-indazol-6-carboxílico, (5-metil-pirazin-2-ilmetil) -amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1-o-tolil-1H-indazol-6-carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 4- ( (5-metil-piridin-2-il) -1-o-tolil-1H-indazol-6-carboxílico, y ( (S) -2-hidroxi-1-metiletil) -amida del ácido 1- ( (2-isopropil-fenil) -4- (5-metil-piridin-2-il) -1H-indazol-6-carboxílico, y

Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para su utilización como ingredientes activos a nivel terapéutico.

13. Un Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para su utilización en el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada de entre una reducción de la capacidad de la vejiga, micción frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, o hipersensibilidad idiopática de la vejiga, o para su utilización en el tratamiento de un estado de dolor seleccionado de entre el dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrañas

o dolores de cabeza en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección bacteriana, viral o parasitaria, lesiones post-traumáticas o dolor asociado con el síndrome de colon irritable.

14. Una composición farmacéutica que comprende: (a) un transportador aceptable a nivel farmacéutico, y (b) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.

15. La utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario seleccionada de entre una reducción de la capacidad de la vejiga, micción frecuente, incontinencia de urgencia, incontinencia por estrés, hiperreactividad de la vejiga, hipertrofia prostática benigna, prostatitis, hiperreflexia del detrusor, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, síndrome de dolor pélvico, prostatodinia, cistitis, o hipersensibilidad idiopática de la vejiga, o para su utilización en el tratamiento de un estado de dolor seleccionado de entre el dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migrañas o dolores de cabeza en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, envenenamiento, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección bacteriana, viral o parasitaria, lesiones post-traumáticas o dolor asociado con el síndrome de colon irritable.