Nanocristales de monohidrato de calcipotriol.

Una suspensión de monohidrato de calcipotriol en forma de nanocristales de una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 200-600 nm determinado por dispersión dinámica de luz,

la suspensión comprende además una fase acuosa que incluye un surfactante no iónico, polimérico en una cantidad suficiente para prevenir la formación de agregados y/o el crecimiento de cristales de los nanocristales de monohidrato de calcipotriol.

Nanocristales de monohidrato de calcipotriol Campo de la invención

La presente invención se relaciona con el monohidrato de calcipotriol en forma de nanocristales y la inclusión de los nanocristales en una composición farmacéutica para usar en la prevención o tratamiento de enfermedades y afecciones dérmicas.

Antecedentes de la invención

La soriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se manifiesta como placas descamativas, eritematosas, secas que resultan de la hiperqueratosis. Las placas se encuentran más frecuentemente en los codos, rodillas y cuero cabelludo, aunque lesiones más extensas pueden aparecer en otras partes del cuerpo, notablemente en la región lumbosacra. El tratamiento más común de la soriasis suave a moderada implica la aplicación tópica de una composición que contiene un corticosteroide como el ingrediente activo. Aunque eficaces, los corticosteroides tienen la desventaja de un número de efectos adversos tales como atrofodermia, estrías, erupciones acneiformes, dermatitis perioral, crecimiento excesivo de hongos y bacterias de la piel, hipopigmentación de la piel pigmentada y rosácea.

Por muchos años, sin embargo, un tratamiento no esteroidal ventajoso de la soriasis ha consistido en el tratamiento tópico con el compuesto análogo de la vitamina D, calcipotriol, formulado en una composición de ungüento (comercializada como ungüento Daivonex® o Dovonex®por LEO Pharma) en la que el calcipotriol se presenta en una composición en solución o crema (comercializada como crema Daivonex® o Dovonex® por LEO Pharma) en la que el calcipotriol se presenta en una suspensión de micropartículas. El solvente en la composición de ungüento es propilenglicol que tiene la ventaja de potenciar la penetración del ingrediente activo en la piel, que conduce a una eficacia mejorada, pero que también se conoce por actuar como un irritante de la piel. Así, se informó que la inclusión de propilenglicol en composiciones tópicas frecuentemente causa que los pacientes desarrollen dermatitis por contacto (un estudio informó una serie de reacciones irritantes al propilenglicol de 12.5 % , cf. M. Hannuksela y otros, Contact Dermatitis 1, 1975, págs. 112-116), y el número de reacciones irritantes aumenta cuando se usa propilenglicol en altas concentraciones (revisado por J. Catanzaro y J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 9-95). Debido a la penetración mejorada del calcipotriol en la piel como resultado, entre otros, de la presencia del propilenglicol, se encontró que el ungüento Daivonex® era más eficaz en el tratamiento de las lesiones psoriásicas que la crema Daivonex®, pero también causó irritación en la piel en una proporción significativa de pacientes de soriasis.

Resumen de la invención

La piel humana, particularmente la capa externa, el estrato córneo, proporciona una barrera eficaz contra la penetración de patógenos microbianos y químicos tóxicos. Si bien esta propiedad de la piel es generalmente beneficiosa, complica la administración dérmica de productos farmacéuticos ya que una gran cantidad, si no la mayoría, del ingrediente activo aplicado sobre la piel de un paciente que padece de una enfermedad dérmica puede no penetrar en las capas viables de la piel donde ejerce su actividad. Para asegurar la penetración adecuada del ingrediente activo a la dermis y la epidermis, generalmente se prefiere incluir el ingrediente activo en un estado disuelto, típicamente en presencia de un solvente en la forma de un alcohol, por ejemplo etanol, o diol, por ejemplo propilenglicol. El propilenglicol es un potenciador de penetración bien conocido, es decir, una sustancia que es capaz de penetrar el estrato córneo y "atraer" los componentes de bajo peso molecular tal como los componentes terapéuticamente activos en el vehículo en la epidermis. El propilenglicol puede por sí mismo dar lugar a una irritación significativa de la piel, y es además capaz de "llevar" componentes de bajo peso molecular y potencialmente irritantes del vehículo dentro de la epidermis, que conduce al efecto irritante general de los vehículos convencionales que incluyen al propilenglicol. Por esta razón, la presencia del propilenglicol como solvente en composiciones destinadas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel puede exacerbar la respuesta inflamatoria.

En la investigación que conduce a la presente invención, fue un objetivo proporcionar una composición tópica que comprende calcipotriol como el ingrediente activo, que tiene propiedades de penetración en la piel y actividad biológica comparables con las del ungüento Daivonex®, pero que no contiene propilenglicol como el solvente.

Sorprendentemente se encontró posible preparar monohidrato de calcipotriol en forma de nanocristales que son químicamente estables (es decir no degradados en 24-epi calcipotriol u otros productos de degradación) como

inesperadamente cantidades no significativas de calcipotriol amorfo se forman como resultado de alto estrés o fuerzas de impacto o altas temperaturas durante el nanodimensionado. Además, los nanocristales son físicamente estables ya que no se observa agregación o crecimiento del cristal o cambio en la forma del cristal (polimórfico) en una suspensión de los nanocristales después de la preparación. Los nanocristales se formulan fácilmente en composiciones de crema y ungüento tópicos a partir de los que el calcipotriol (monohidrato) puede penetrar en capas viables de la piel (es decir la dermis y la epidermis) en cantidades comparables a la penetración del calcipotriol del ungüento Daivonex® y resulta en niveles similares o más altos de actividad biológica (según se determina por la activación in vitro de un gen objetivo) sin recurrir a la inclusión de un potenclador de la penetración tal como el propilengllcol que es un potencial irritante de la piel.

En consecuencia, en un aspecto la presente invención se refiere a una suspensión de monohidrato de calcipotriol en forma de nanocristales de una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm determinado por dispersión dinámica de luz, la suspensión comprende además una fase acuosa que incluye un surfactante no iónico, polimérico en una cantidad suficiente para prevenir la formación de agregados y/o el crecimiento de cristales de los nanocristales de monohidrato de calcipotriol.

En otro aspecto, la solicitud se refiere a un proceso para preparar nanocristales de monohidrato de calcipotriol de una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm determinado por dispersión dinámica de luz, el proceso comprende las etapas de

(a) disminuir el monohidrato de calcipotriol cristalino en una fase acuosa que comprende surfactante no iónico, polimérico en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso de dicha fase acuosa, lo que resulta en la formación de micropartículas con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 5-2 pm y un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 pm;

(b) someter la suspensión de la etapa (a) a un primer ciclo de homogeneización a alta presión a una presión de aproximadamente 3-8 bar por un período de tiempo suficiente para obtener aproximadamente 15-4 % de cristales de monohidrato de calcipotriol con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm;

(c) someter la suspensión de la etapa (b) a un segundo ciclo de homogeneización a alta presión a una presión de aproximadamente 8-12 bar un período de tiempo suficiente para obtener aproximadamente 4-8 % de cristales de monohidrato de calcipotriol con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm;

(d) someter la suspensión de la etapa (c) a un tercer ciclo de homogeneización a alta presión a una presión de aproximadamente 12-17 bar un período de tiempo suficiente para obtener aproximadamente 9 % o más de cristales de monohidrato de calcipotriol con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm; y

(e) opcionalmente aislar los nanocristales de monohidrato de calcipotriol resultantes de la fase acuosa.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los nanocristales de monohidrato de calcipotriol descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Aun en un aspecto, la invención se relaciona con el uso de la composición que comprende nanocristales de monohidrato de calcipotriol o nanosuspensión para el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas tales como soriasis, sebosoriasis, pustulosis palmoplantar, dermatitis, ictiosis, rosácea o acné.

Breve descripción de las figuras

La... [Seguir leyendo]

1. Una suspensión de monohidrato de calcipotriol en forma de nanocristales de una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm determinado por dispersión dinámica de luz, la suspensión comprende además una fase acuosa que incluye un surfactante no iónico, polimérico en una cantidad suficiente para prevenir la formación de agregados y/o el crecimiento de cristales de los nanocristales de monohidrato de calcipotriol.

2. La suspensión de conformidad con la reivindicación 1, en donde el surfactante es seleccionado del grupo que consiste en surfactantes de poloxámero o polisorbato, y alquil éter de polioxietileno de C6-24-

3. La suspensión de conformidad con la reivindicación 2, en donde el poloxámero es seleccionado del grupo que consiste en poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 y poloxámero 47.

4. La suspensión de conformidad con la reivindicación 3, en donde el surfactante es poloxámero 188.

5. La suspensión de conformidad con la reivindicación 2, en donde el polisorbato es seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 2, polisorbato 4, polisorbato 6, polisorbato 61, polisorbato 8 y polisorbato 81.

6. La suspensión de conformidad con la reivindicación 2, en donde el alquil éter de polioxietileno de C6-24 es cetomacrogol 1.

7. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde la cantidad de surfactante en dicha fase acuosa está en el intervalo de aproximadamente.6 % a aproximadamente 1.2 % en peso de la suspensión.

8. La suspensión de conformidad con la reivindicación 1, en donde los nanocristales de monohidrato de calcipotriol tienen un tamaño medio de partícula de 2-35 nm, 35-4 nm o 4-5 nm determinado por dispersión dinámica de luz.

9. Un proceso para preparar nanocristales de monohidrato de calcipotriol de una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm determinado por dispersión dinámica de luz, el proceso comprende las etapas de

(a) disminuir el monohidrato de calcipotriol cristalino en una fase acuosa que comprende surfactante no iónico, polimérico en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso de dicha fase acuosa, lo que resulta en la formación de micropartículas con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 5-2 pm y un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 pm;

(b) someter la suspensión de la etapa (a) a un primer ciclo de homogeneización a alta presión a una presión de aproximadamente 3-8 bar por un período de tiempo suficiente para obtener aproximadamente 15-4 % de cristales de monohidrato de calcipotriol con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2-6 nm;

(c) someter la suspensión de la etapa (b) a un segundo ciclo de homogeneización a alta presión a una presión de aproximadamente 8-12 bar un período de tiempo suficiente para obtener aproximadamente 4-8 % de cristales de monohidrato de calcipotriol con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2- 6 nm;

(d) someter la suspensión de la etapa (c) a un tercer ciclo de homogeneización a alta presión a una presión de aproximadamente 12-17 bar un período de tiempo suficiente para obtener aproximadamente 9 % o más de cristales de monohidrato de calcipotriol con una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 2- 6 nm; y

(e) opcionalmente aislar los nanocristales de monohidrato de calcipotriol resultantes de la fase acuosa.

1. El proceso de la reivindicación 9, en donde la diminución de la etapa (a) se lleva a cabo mediante molienda de bolas en húmedo por medio del uso de bolas o perlas de un diámetro en el intervalo de 1-4 mm, tal como 1.5-2.5 mm o 2-3 mm.

11. El proceso de la reivindicación 9, en donde el surfactante usado en la etapa (a) es seleccionado del grupo que consiste en surfactantes de poloxámero o polisorbato, y alquil éter de polioxietileno de C6-24-