Moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3.

Un compuesto de fórmula (I):

en el que:

X es independientemente halógeno,

ciano; alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6;

n es 0, 1, 2 o 3;

R1 es H o alquilo-C1-6;

R2 es o ;

R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-10, arilo, heterociclo15 alquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:

halo,

ciano,

-SO2-alquilo-C1-6,

hidroxilo,

alquilo-C1-6,

haloalquilo-C1-6,

-CO(O)-alquilo-C1-6,

alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y

-NRbRc, en el que Rb es H o alquilo-C1-6 y en el que Rc es H, alquilo-C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra;

en el que Ra se selecciona a partir de:

halo,

ciano,

oxo,

hidroxilo,

halobencenosulfonilo,

alquilo-C1-6

haloalquilo-C1-6,

-NH(CO)-alquilo-C1-6,

dialquilamino-C1-6,

-O(CO)-alquilo-C1-6,

alquilosulfonilo-C1-6,

alcoxi-C1-6

haloacoxi-C1-6,

heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros

arilo,

ariloxi, o

heteroarilo de 5 a 10 miembros;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3

La presente invención se refiere a compuestos con la fórmula general (I)

O.

(I)

en la que:

X es independientemente halógeno, clano; alquilo-Ci_6, alcoxl-Ci-6 o haloalqullo-Ci-6; n es , 1, 2 o 3;

R1 es H o alqu¡lo-Ci-6;

R3 es hidrógeno, alquilo-Ci-6, alquenllo-C2-6, alquinilo-C2-6, alcoxi-Ci.6, cicloalquilo-C3.io, arilo, heterocicloalqullo de 4 a 1 miembros, o heteroarilo de 5 a 1 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano,

-SC>2-alqu¡lo-Ci.6,

hidroxilo,

alquilo-Ci_6,

haloalquilo-Ci-6,

-CO()-alquilo-Ci-6,

alcoxi-C-i-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-io opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

heteroarilo de 5 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y

-NRbRc, en el que Rb es H o alquilo-Ci_6 y en el que Rc es H, alquilo-Ci_6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra;

en el que Ra se selecciona a partir de:

halo,

ciano,

oxo,

hidroxilo,

halobencenosulfonilo,

alquilo-Ci_6

haloalquilo-Ci_6,

-NH(CO)-alquilo-Ci_6,

dialquilamino-Ci-6,

-(CO)-alquilo-Ci_6,

alquilosulfonilo-Ci-6,

alcoxi-Ci_6

haloacoxi-C-i-6,

heterocicloalquilo de 4 a 1 miembros

arilo,

ariloxi, o

heteroarilo de 5 a 1 miembros;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos con la fórmula (I) de acuerdo con la invención son moduladores duales de los receptores 5-HT2a de la serotonina y D3 de la dopamina.

Los compuestos de la invención tienen una elevada afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y son efectivos en el tratamiento de trastornos pslcóticos, así como otras

O

O

R2 es

enfermedades como la depresión y ansiedad, dependencia de fármacos, demencias y deterioro de la memoria. Los trastornos psicóticos engloban una serie de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y otras psicosis que involucran paranoia y delirios.

En particular, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos, (es decir, delirios y alucinaciones), y síntomas negativos, (es decir, anhedonia, fluidez y productividad restringidas de pensamiento y discurso). Además, actualmente se reconoce que los deterioros cognitivos son la tercera categoría diagnóstica principal de la esquizofrenia, que se caracteriza por una pérdida de la memoria de trabajo así como otros déficits. Otros síntomas incluyen la agresividad, depresión y ansiedad (Stahl, S. M., (2) Essential Psychopharma- cology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, UK). Las diferentes categorías y las características clínicas del trastorno se definen en esquemas diagnósticos como el DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4a edición) o ICD-1 (International classification of diseases, 1a edición). Las medicaciones que actualmente se utilizan para el tratamiento de la esquizofrenia, manía bipolar y otras psicosis, incluyen los antipsicóticos típicos (preferentemente D2/D3) y, más recientemente, los atípicos, que muestran polifarmacología al interaccionar con múltiples receptores (por ejemplo, D-i, D2, D3, D4, 5- HTia, 5-HT2a, 5-HT2c, H1, Mi, M2, M4, etc; Roth, B. L. et al., (24) Magic shotguns versus magic bulléis: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov., 3, 353-359). Estos antipsicóticos, aunque tienen un éxito relativo (algunos pacientes muestran resistencia al tratamiento) en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos efectivos en el tratamiento de los síntomas negativos, los déficits cognitivos y la depresión y ansiedad asociadas, todos ellos resultantes en una reducción de la calidad de vida del paciente y en problemas socioeconómicos (Lieberman, J. A. et al., Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators., (25), Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med., 353, 129-1223). Además, el cumplimiento del paciente está comprometido por los efectos colaterales prevalentes como el aumento de peso, síntomas extrapiramidales (EPS) y efectos cardiovasculares (Lieberman, J. A. et al., Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators., (25), Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med., 353, 129-1223). En la presente invención, se describen compuestos con elevada afinidad y una mayor selectividad por los receptores D3 y 5-HT2a y se proponen como tratamiento para las psicosis y otras enfermedades, con menos efectos colaterales asociados.

La dopamina, un neurotransmisor catecolamina princi-pal, está involucrado en la regulación de una serie de funciones que incluyen la emoción, conocimiento, funciones motoras y refuerzo positivo (Purves, D. et al., (24), Neuroscience. Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts). Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores acoplados a proteína G (GPCR) y, en humanos, se han identificado cinco receptores diferentes de la dopamina D1-D5, de los que los receptores tipo D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína G Gai (Missale, C. et al., (1998), Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev., 78, 189-225). El receptor de dopamina D3 se expresa principalmente en el nucleus accumbens (Gurevich, E. V., Joyce, J. N., (1999), Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychophar-macology, 2, 6-8), y se ha propuesto que modula la ruta mesolímbica que consiste en proyecciones neuronales desde el área tegmental ventral, hipocampo y amígdala hacia el nucleus accumbens, que proyecta hacia el córtex prefrontal y cingulado, así como varios núcleos talámicos. Se cree que el circuito límbico es importante en el comportamiento emocional y por lo tanto, se ha propuesto que los antagonistas del receptor D3 modulan los síntomas psicóticos como las alucinaciones, delirios y deterioro del pensamiento (Joyce, J. N. y Millan, M. J., (25), Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 1, N° 13, 917-25), ya que estos antagonistas evitan el sistema extrapiramidal estriado modulado por los D2 (asociado con la inducción de EPS). Además, se ha descrito que los pacientes esquizofrénicos que no han recibido tratamiento con fármacos muestran niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al., (1997), Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. Un estudio postmortem. Arch. Gen. Psychiatry, 54, 225-232) y de la liberación de dopamina (Laruelle, M., (2), Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presentado en el Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), indican que las anomalías de la homeostasis de la dopamina tienen un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.

El neurotransmisor serotonina está implicado en diferentes estados psiquiátricos, lo que incluye la esquizofrenia (Kandel, E. R. et al. (Eds. 2) Principies of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalqu, CT). La participación de la serotonina en los trastornos psicóticos se ha sugerido en múltiples estudios que incluyen el tratamiento en humanos con la droga psicotrópica ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina) que puede inducir síntomas tipo esquizofrenia como las alucinaciones (Leikin, J. B. ef al., (1989), Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp., 4, 324-35). Además, en pacientes esquizofrénicos se ha detectado una distribución cerebral alterada de los receptores de serotonina, así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P. J., (1999), Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl., 38, 12-22). En mamíferos, la serotonina ejerce sus actividades biológicas a través de una familia... [Seguir leyendo]

NR.,R2

O.

(I)

en el que:

X es Independientemente halógeno, daño; alquilo-Ci-6, alcoxi-Ci_6 o haloalquilo-C-i-6; n es , 1, 2 o 3;

R1 es H o alquilo-Ci_6;

R3 es hidrógeno, alquilo-Ci-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alcoxi-Ci-6, cicloalquilo-C3-io, arilo, heterociclo- alquilo de 4 a 1 miembros, o heteroarilo de 5 a 1 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano,

-S2-alquilo-Ci-6,

hidroxilo,

alquilo-Ci-6,

haioalquilo-Ci-6,

-CO()-alquilo-Ci-6,

alcoxi-C-i-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-io opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

heteroarilo de 5 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y

-NRbRc, en el que Rb es H o alquilo-Ci_6 y en el que Rc es H, alqu¡lo-Ci-6 o arilo opcionalmente

sustituido por uno o más Ra;

en el que Ra se selecciona a partir de:

halo,

ciano,

oxo,

hidroxilo,

halobencenosulfonilo,

alquilo-Ci-6

haloalquilo-Ci-6,

-NH(CO)-alqu¡lo-Ci-6,

dialquilamino-Ci-6,

-(CO)-alquilo-Ci-6,

alquilosulfonilo-Ci-6,

alcoxi-Ci-6

haloacoxi-Ci.6,

heterocicloalquilo de 4 a 1 miembros

arilo,

ariloxi, o

heteroarilo de 5 a 1 miembros;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: X es flúor o cloro; n es , 1 o 2;

R1 es hidrógeno;

R2 es

O

O

o

II

o

R2 es , y

en el que R3 es como se ha definido en la reivindicación 1; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1:

en el que X es flúor o cloro; n es , 1 o 2; m4es , 1, 2 o 3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: halo, ciano, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, dialquilamino-C1-6,

-CO(O)-alquilo-C1-6,

alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-1 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

heteroarilo de 5 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y -NRbRc,

en el que Ra, Rb y Rc son como se ha definido en la reivindicación 1; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 1:

(R5)p

/4a

en el que X es flúor o cloro; n es , 1 o 2;

m4, p so5n independientemente el uno del otro , 1 o 2; R4 y R5 están seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano, hidroxi,

alquilo-Ci-6,

haloalquilo-Ci.6,

-CO()-alquilo-Ci-6,

alcoxi-C-i-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalqu¡lo-C3.io opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

heteroarilo de 5 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y

-NRbRc,

en el que Ra, Rb y Rc son como se ha definido en la reivindicación 1;

Y es oxígeno o -SO2-;

uno, dos o tres de A1, A2, A3, A4 y A5 son nitrógeno y los otros son CR6, o A1, A2, A3, A4 y A5 son CR6 en los

que 7 cada R es independientemente hidrógeno o R ; y

cada R7 es independientemente alquilo-Ci_e, alquilox¡-Ci.6, hidroxilo, amino, alqu¡lam¡no-Ci_6, N,N-dialquila- mino-Ci-6, halo, halo-alquilo-Ci-e, halo-alcoxi-Ci.6, hetero-alquilo-Ci-e, alquilosulfonilo-Ci-e, alquilosulfanilo- Ci-e, ciano;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

X es flúor; n, m son o 1; p es ;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: halo, ciano, hidroxi, alquilo-C-i-e, haloalqu¡lo-Ci.e,

Y es oxígeno o -SO2-;

uno o dos de A1, A2, A3, A4 y A5 son nitrógeno y los otros son CH2; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un compuesto de fórmula (le) de acuerdo con la reivindicación 1:

en el que X es flúor o cloro; n es , 1 o 2;

R8 y R9 forma un anillo saturado de 3-, 4-, 5-, o 6- miembros, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno y nitrógeno;

R1 puede ser un sustituyente en el anillo formado por R8 y R9 y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo-Ci_6, haloalquilo-Ci_6 y alcoxl-Ci.6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

C

(le)

(Id)

en el que

X1 = H y X2= flúor o cloro; o X2 = H y X1= flúor o cloro; y

R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 y C5-6-cicloalquilo opcionalmente sustituido por alquilo-C1-6 o alcoxi-C1-6;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Un compuesto de fórmula (Id') de acuerdo con la reivindicación 7:

O

H

R

CTi

(Id')

en el que X1, X2, y R11 son como se ha definido en la reivindicación 7; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto de fórmula (Ie) de acuerdo con la reivindicación 1:

H

Cicloalquilo-C3-C7

O

R

(Ie)

en el que

X1 = H y X2= flúor o cloro; o X2 = H y X1= flúor o cloro; y

R12 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 11. Un compuesto de fórmula (Ig) de acuerdo con la reivindicación 1:

en el que X es flúor o cloro; n es , 1 o 2;

R12 13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo- Ci_6, haloalquilo-Ci.6, alcoxi-Ci_6, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y heteroarilo de 5 a 1 miembros opcionalmente sustituido por uno o más

Ra;

Ra halo, alquilo-Ci-6 y alcoxi-Ci.6;

asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

4N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4- carboxílico,

N-trans-(4-(2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, N-Trans-(442-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-¡l-p¡raz¡na-2- carboxílico,

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡pe-r¡d¡n-1-il]-et¡l}-c¡clohex¡l)-am¡da del ácido 6-morfolin-4-il-piridazina- 3-carboxílico,

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡perid¡n-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡l)-am¡da del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidina-5- carboxílico,

3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-et¡l}-ciclohex¡l)-4-morfol¡n-4-¡l-benzam¡da,

3- fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡per¡din-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡l)-4-morfol¡n-4-¡l-benzam¡da, trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡pe-rid¡n-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡lam¡na, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡per¡din-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡l)-4-metox¡-benzam¡da,

4- terc-Butoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-benzam¡da, 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡per¡din-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡l)-benzam¡da,

4-(1,1 -Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperid¡n-1 -il]-etil}-ciclohexil)- benzamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1 -il]-et¡l}-ciclohexil)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡l)-2-metox¡-¡son¡cot¡nam¡da, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piper¡din-1 -il]-etil}-ciclohex¡l)-4-p¡peridin-1 -il-benzamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-p¡pe-r¡d¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-am¡da del ácido 2,3-dihidro- benzo[1,4]d¡ox¡na-2-carbox[l¡co,

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-piper¡d¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-2-(3-metil-pirazol-1-il)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piper¡d¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-4-p¡rrol-1-il-benzamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-p¡pe-r¡d¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-am¡da del ácido 1-hidroxi- ciclopropanocarboxílico,

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-trifluoro-metil- ciclobutanocarboxilico,

3,3,3-Trifluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida, 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-trans-(4-[2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, 4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3] dioxol-5- carboxilico,

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida,

4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida,

4-(1,1-dioxo-1,6,4-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-

benzamida,

trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3] dioxol-5- carboxilico,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclo-hexil)-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-

acetamlda,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)-acetamida,

(R)-N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-butiramida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dio-xolan-4-il)-

acetamlda,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]¡soxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclo-pentil)-

acetamlda,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]¡soxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohe-xil)-

acetamlda,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-trans-metoxi-4-metil-ciclohexil)-

acetamlda,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis-metoxi-4-metil-ciclohexil)-

acetamlda,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida,

(R) -N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida,

(S) -N-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoximetil-ciclo-hexil)- acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)-

acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida,

(4-trans-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico,

4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-bencenosulfonamida,

N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metoxi-bencenosulfonamida, y

trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido piridina-3-sulfónico,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-ciano-propionamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciano-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-furan-2-il-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonilo-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propiona-mida,

N-trans-(4-[2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-il)-p¡peridin-1-¡l]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrah¡dro-furan-2-¡l)-

acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperid¡n-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metox¡-acetam¡da,

N-trans-(4-(2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piper¡d¡n-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-metox¡-c¡clopent¡l)-

acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-propionamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentil)-

acetamida,

trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piper¡d¡n-1-il]-etil}-ciclohexil)-am¡da del ácido tetrahidro-piran-4- carboxilico,

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida,

N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.

13. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como los que se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.

15. La utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 así como su sal farmacéuticamente aceptable para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.