Moduladores del receptor de tipo toll y usos de los mismos.

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

donde

cada uno de n y m es un número entero de 0 a 5;

cada uno de X1 es independientemente alcoxi, alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo;

X2 es O, NRa o S;

X3 es -ORb, -SRb o -NRbRc;

cada uno de X4 es independientemente haluro o alcoxi; y

cada uno de Ra, Rb, Rc, R1, R2 y R3 es independiente hidrógeno o alquilo.

Moduladores del receptor de tipo toll y usos de los mismos Declaración en relación a investigación financiada por el Gobierno Federal

Esta invención se efectuó con apoyo gubernamental con la subvención número UL1 RR025780 concedida por los National Institutes of Health. El gobierno tiene determinados derechos sobre la invención.

Campo de la invención La invención se refiere a moduladores del receptor de tipo toll, a composiciones que comprenden a los mismos, y a métodos para preparar y usar los mismos.

Antecedentes de la invención La farmacología y tratamiento del dolor tienen una historia larga y tumultuosa. Desde los comienzos del uso de extractos de la amapola del opio para tratar el dolor aproximadamente en el año 3500 AC, la búsqueda de tratamientos para proporcionar un alivio efectivo del dolor agudo y crónico ha continuado creciendo a un ritmo extraordinario. Hoy 20 en día, el dolor sigue siendo un asunto de salud pública significativo, con dos tercios de los pacientes obteniendo poco o ningún alivio del dolor con la gran cantidad de farmacoterapias y pautas de tratamiento actualmente disponibles. El uso de farmacoterapia de opioides (es decir, opiáceos) produce varios efectos secundarios gratificantes y de refuerzo, lo que da lugar al uso del fármaco de manera abusiva. Desafortunadamente, un efecto secundario del intento de mejorar la calidad de vida de los pacientes es que algunos se hacen dependientes de los tratamientos que se prescribieron para ayudarles. En los últimos años, el mal uso de los opioides ha aumentado drásticamente, haciendo que médicos y pacientes se muestren reacios al tratamiento del dolor en su máxima extensión.

Por lo tanto, hay una necesidad continuada de compuestos, composiciones, y métodos para tratar el dolor que no den como resultado una dependencia no deseada.

Sumario de la invención Algunos aspectos de la invención proporcionan varios compuestos, a composiciones que comprenden a los mismos, y estos compuestos y composiciones para su uso en la modulación de los receptores de tipo toll (TLR) así como para tratar varias afecciones clínicas asociadas con los TLR.

Otros aspectos de la invención proporcionan un compuesto de fórmula I

donde cadaunoden y m es un número enterode 0a 5; cada uno de X1 es independientemente alcoxi, alquilo opcionalmente sustituido, o alquenilo; X2 es O, NRa, o S;

bbbc4

Xes -OR, -SR, o NRR; cada uno de Xes independientemente haluro o alcoxi; y

ab c12

cadaunodeR, R, R, R, R, y R3 es independiente hidrógeno o alquilo.

En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:

donde

cada uno de n y m es independientemente un número entero de 0-5;

normalmente cada uno de m y n es independientemente un número entero de 0-4;

a menudo cada uno de m y n es independientemente un número entero de 0-2; y

X, X, X, X, R, R, y Rson los definidos en el presente documento.

En estas realizaciones, en algunos casos X2 es O. Además en otros casos, X3 es -OH. En otros casos adicionales, R1,

23123 1

Ry Rson alquilo. Normalmente, R, R, y Rson metilo. En otros casos adicionales, Xes alcoxi, alquilo o alquenil-alquilo heterosustituido. A menudo X1 es metoxi, metoxietilo, o alilo. En otros casos más, X4 es alcoxi, Cl, o F. De forma típica, X4 es metoxi o Cl.

Otros aspectos más de la invención proporcionan un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la actividad del receptor de tipo Toll (TLR4) en un sujeto, para tratar el dolor o un efecto secundario opiáceo no deseado en dicho sujeto. El método comprende de forma típica administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento. La dolencia clínica comprende a menudo dolor neuropático, o una combinación de las mismas. En otras realizaciones, la dolencia clínica comprende dolor crónico, nocicepción o una combinación de las mismas.

Otros aspectos más de la invención proporcionan una composición que comprende un opiáceo y un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, el opiáceo y el compuesto de la invención están íntimamente mezclados. En otras realizaciones, el opiáceo y el compuesto de la invención están en formas separadas. En general, se puede usar cualquier opiáceo conocido por un experto en la materia en las composiciones (y métodos) de la invención. Los opiáceos ilustrativos incluyen los isómeros (+) y (-) . Normalmente, las composiciones (y métodos) de la invención comprenden una composición enantiómericamente enriquecida, por ejemplo, 90% ee o más, normalmente 95% ee o más, y a menudo 98% ee o más del (-) -opiáceo. Los ejemplos específicos de opiáceos adecuados incluyen, pero sin limitación, morfina, metadona, oxicodona, buprenorfina, fentanilo y petadina/meperidina, entre otros.

Como los compuestos de la invención potencian el efecto del opiáceo, normalmente la cantidad de opiáceo en la composición es menor que la cantidad de opiáceo normalmente utilizada en ausencia del compuesto de la invención. En algunas realizaciones, la cantidad del opiáceo presente en la composición es aproximadamente el 50% a aproximadamente el 100%. normalmente, de aproximadamente 75% a aproximadamente 100%, y a menudo de aproximadamente 90% a aproximadamente 100% con respecto a la dosificación recomendada del opiáceo en ausencia del compuesto de la invención. Como alternativa, la relación molar entre el opiáceo y el compuesto de la invención en la composición varía desde aproximadamente 1000: 1 a aproximadamente 10:1, normalmente de aproximadamente 100: 1 a aproximadamente 10: 1, y a menudo desde aproximadamente 50: 1 a aproximadamente 10: 1.

Otros aspectos adicionales de la invención proporcionan un compuesto de la invención para su uso en métodos para potenciar los efectos analgésicos de un compuesto opiáceo. Dichos métodos incluyen coadministrar al sujeto un opiáceo y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. El término "coadministrar" se refiere a administrar el opiáceo y el compuesto de la invención con una separación de unas horas entre sí, por ejemplo, con una o dos horas, normalmente en una hora o menos, a menudo con media hora o menos y más frecuentemente con tres minutos o menos. Debe apreciarse que cuando el opiáceo y el compuesto de la invención se administran por separado, el compuesto de la invención puede administrarse antes de o después de la administración del opiáceo. En algunas realizaciones, el opiáceo y el compuesto de la invención se administran sustancialmente de manera simultánea. Las expresiones "sustancialmente de manera simultánea" y "simultáneamente" se refieren a administrar el opiáceo y el compuesto de la invención con una separación de cinco minutos, normalmente con tres minutos, y a menudo con un minuto entre sí. En algunas realizaciones particulares, el compuesto de la invención se administrar antes de la administración del opiáceo. En dichas realizaciones, generalmente, el compuesto de la invención se administra no más de 2 horas antes, normalmente no más de 1 hora antes, y a menudo no más de 0, 5 hora antes de la administración del opiáceo. En otras realizaciones particulares, el compuesto de la invención se administrar después de la administración del opiáceo. En dichas realizaciones, generalmente, el compuesto de la invención se administra aproximadamente 2 horas o menos después, normalmente 1 hora o menos después, y a menudo 0, 5 horas o menos después de la administración del opiáceo.

Breve descripción de los dibujos Las Figuras 1A-1C muestran los resultados de los experimentos de acoplamiento molecular de (a, b) compuesto de comparación A-2 uniéndose a MD-2; (a) Vista global del complejo compuesto de comparación A-2/MD-2 humano, que muestra que el compuesto de comparación A-2 reconoce un sitio alostérico que es diferente del sitio de unión a LPS (indicado con una flecha) en la superficie de MD-2. (b) Vista en primer plano que muestra que el compuesto de comparación A-2 reconoce el bolsillo con alta complementariedad espacial. (c) Compuesto A-1 a repeticiones de LRR de TLR4’, uniéndose a la misma hendidura sobre la superficie de TLR4 que reconoce la proteína MD-2. La Figura 2 es un diagrama de barras que muestra el resultado del ensayo de inmunoprecipitación de TLR4/MD-2. Las Figuras 3A y 3B son gráficas que muestran que el Compuesto A-1 y el compuesto de comparación A-2, respectivamente, bloquean la activación de TLR4 inducida por LPS en macrófagos. La Figura 4 es un diagrama de barras de los resultados de un ensayo de viabilidad que mostraron que ni el Compuesto A-1 ni el compuesto de comparación A-2 causaron toxicidad celular significativa a estas

concentraciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

donde cadaunoden y m es un número enterode 0a 5; cada uno de X1 es independientemente alcoxi, alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo; X2 es O, NRa o S;

bb bc

Xes-OR, -SRo-NRR; cada uno de X4 es independientemente haluro o alcoxi; y

abc 12 3

cada uno de R, R, R, R, Ry Res independiente hidrógeno o alquilo.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde X2 es O. 15

3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde X3 es -OH

4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde R1, R2 y R3 son alquilo.

5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4, donde R1, R2 y R3 son metilo.

6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde X1 es alcoxi, alquilo o alquenil-alquilo heterosustituidos.

7. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, donde X4 es alcoxi, Cl o F. 25

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la inhibición de la actividad del receptor TLR4 en un sujeto, tratando el dolor o un efecto secundario de opioides no deseado en dicho sujeto.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicho dolor comprende dolor crónico, 30 nocicepción o una combinación de los mismos.

10. Una composición que comprende un opiáceo y un compuesto de la Reivindicación 1.

11. La composición de la Reivindicación 10, donde dicho opiáceo y dicho compuesto de la Reivindicación 1 se mezclan 35 en último lugar.

12. La composición de la Reivindicación 10, donde la cantidad de dicho opiáceo es desde aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 100 % en relación a la dosificación recomendada de dicho opiáceo en ausencia de dicho compuesto de la Reivindicación 1.

13. La composición de la Reivindicación 10, donde la relación molar de dicho opiáceo a dicho compuesto de la Reivindicación 1 está en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 10:1.