Modificación de poliuretano con polímeros sensibles a estímulos biocompatibles para carga y cesión de fármacos.

Modificación de poliuretano con polímeros sensibles a estímulos biocompatibles para carga y cesión de fármacos.

La invención se refiere a poliuretanos en forma de películas, láminas o catéteres modificados, por medio de radiación gamma (γ), con injertos de redes poliméricas interpenetrantes (IPNs) y semi-interprenetrates (s-IPNs) sensibles a la temperatura y al pH, que presenten una alta biocompatibilidad, para su aplicación como sistemas implantables de liberación local de fármacos útiles en la prevención y el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos asociados al uso de productos sanitarios, en la elaboración de sistemas de liberación tópica, transdérmica o transmucosal de medicamentos o sustancias activas y en la preparación de cosméticos.

Modificación de poliuretano con polímeros sensibles a estímulos biocompatibles para carga y cesión de fármacos

Sector de la técnica La presente invención se refiere a materiales funcionalizados con polímeros capaces de incorporar fármacos y liberarlos. De un modo más específico se refiere a poliuretanos modificados con polímeros, los productos manufacturados que incorporan estos poliuretanos y sus usos.

Estado de la técnica Los materiales poliméricos son componentes habituales de productos sanitarios implantables (sondas, catéteres, stents, prótesis, etc.) y de dispositivos sólidos utilizados en la aplicación de fármacos por diversas vías, principalmente a través de piel y mucosas. En la actualidad existe un interés creciente por optimizar la funcionalidad de los productos sanitarios implantables, añadiendo a su función física primaria la capacidad de actuar como sistemas de liberación de fármacos que permitan prevenir su reconocimiento como objeto extraño al organismo, mejorar su biocompatibilidad y minimizar el riesgo de infecciones causadas por microorganismos que se adhieren y proliferan en la superficie dando lugar a la formación de biofilms. La incorporación de agentes antimicrobianos, antiinflamatorios e inmunosupresores sobre la superficie de los productos sanitarios representa un procedimiento eficaz para la profilaxis de infecciones y la prevención de respuestas inflamatorias e inmunes. Además, los productos de combinación fármaco-producto sanitario permiten alcanzar concentraciones locales de fármaco más elevadas que las que se consiguen con la administración sistémica, haciendo posible el tratamiento localizado de patologías con mínimo riesgo de aparición de efectos secundarios en otras zonas de organismo.

Entre los numerosos procedimientos disponibles en la actualidad para funcionalizar la superficie de sustratos poliméricos, las radiaciones de alta energía como la radiación gamma (γ) y los electrones acelerados, tienen la capacidad de activar las cadenas poliméricas sin la participación de iniciadores químicos, de tal forma que monómeros específicos pueden ser injertados sobre ellas. Los grados de modificación (expresados como porcentajes de injerto) pueden ser regulados a través de una selección cuidadosa del tiempo de exposición (dosis) del material a la radiación y por las condiciones de reacción asociadas al proceso. Además del elevado grado de pureza del producto de injerto así obtenido, las reacciones de injerto producidas por radiación γ tienen la ventaja de ser aplicables a casi todas las combinaciones polímero-monómero, y permiten regular la profundidad del material en el que se puede producir el injerto (Clough 2001; Gupta et al. 2004) . No obstante, no existen unas condiciones óptimas de injerto generales, sino que para cada combinación polímeromonómero el grado de injerto es función de la interrelación entre la intensidad de radiación, el tiempo de exposición, la naturaleza del disolvente y la concentración de monómeros. En el caso particular del polipropileno (polímero alifático rígido y no biodegradable) se ha observado que el injerto secuencial de poli (N-isopropil acrilamida) (PNIPAAm) y poli (ácido acrílico) (PAAc) utilizando el método de pre-irradiación con fuentes de 60Co, permite obtener injertos constituidos por redes interpenetradas de PNIPAAm y PAAc con capacidad para alojar un fármaco antimicrobiano, como la vancomicina, cederlo de forma sostenida durante aproximadamente 8 horas y prevenir de forma eficaz el desarrollo de biofilms de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (Muñoz-Muñoz, F. Ruiz, J.C. Alvarez-Lorenzo, C. et al. 2009. Novel interpenetrating smart polymer networks grafted onto polypropylene by gamma radiation for loading and deliver y of vancomycin. Eur Polym J. 45: 1859-1867) .

Por otro lado, los poliuretanos son polímeros especialmente adecuados como componentes de sistemas de implantación y de administración tópica y mucosal de fármacos por su excelente hemo-y bio-compatibilidad, elasticidad y resistencia a la fatiga (Moon Suk Kim, Jae Ho Kim, Byoung Hyun Min, Heung Jae Chun, Dong Keun Han, Hai Bang Lee. Polymeric Scaffolds for Regenerative Medicine, Polymer Reviews, 51: 23-52, 2011) . Sin embargo, presentan una baja capacidad para actuar como sistemas de cesión de medicamentos, problema que todavía está sin resolver de un modo satisfactorio.

Descripción de la invención La presente invención proporciona poliuretanos modificados de modo que es posible incorporar sustancias activas a los mismos y liberarlas de manera prolongada en el tiempo, y de este modo soluciona la baja capacidad de los poliuretanos para actuar como sistemas de cesión de medicamentos. Así, la invención proporciona un poliuretano modificado mediante injerto superficial o en profundidad, de redes poliméricas interpenetrantes (IPNs) y semiinterprenetrantes (s-IPNs) , que presentan una alta biocompatibilidad y que permiten la incorporación y la cesión controlada de fármacos. La modificación del poliuretano está basada en injertos de un polímero, que puede estar opcionalmente entrecruzado, y que está interpenetrado o semi-interpenetrado con otro polímero entrecruzado, y entre ambos polímeros no hay un enlace químico, siendo así ambos polímeros independientes entre sí.

En un aspecto, la invención se dirige a un poliuretano modificado caracterizado porque el poliuretano está injertado con un polímero A y a) dicho polímero A está formando parte de una red semi-interpenetrante con un polímero entrecruzado B; o b) dicho polímero A está entrecruzado y forma parte de una red interpenetrante con un polímero entrecruzado B; donde el polímero B se selecciona de entre poli (ácido acrílico) y poli (ácido metacrílico) , y los polímeros A y B son independientes entre sí. En otro aspecto, la invención se refiere a material médico que comprende un poliuretano modificado como se ha descrito previamente.

En otro aspecto, la invención se refiere a un film que comprende un poliuretano modificado como se ha descrito previamente.

En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del poliuretano modificado descrito anteriormente.

Descripción detallada de la invención “Poliuretano” se refiere a un polímero que se sintetiza mediante condensación de monómeros y/o polímeros que contienen dos o más grupos hidroxílico con monómeros que contienen dos o más grupos isocianato. En un aspecto más particular, el poliuretano se selecciona entre poliuretanos alifáticos y aromáticos. En un aspecto más particular, el poliuretano es un poli (eteruretano) cicloalifático sintetizado a partir de metileno bis (p-ciclohexil isocianato) , 1, 4-butanodiol, y poli (tetrametileno glicol) ; este poliuretano se conoce comercialmente con el nombre de Tecoflex. Los poliuretanos son materiales que pueden estar comercialmente disponibles, e incluso pueden tener tal pureza que sean de aplicación en medicina, por

ejemplo los conocidos por su nombre comercial como Tecophilic, Tecoplast, Tecothane,

Carbothane, Isoplast.

En una realización particular, la invención se refiere a un poliuretano modificado como se ha descrito anteriormente donde el injerto es superficial o en profundidad.

Un “injerto” se refiere a un anclaje químico mediante un enlace covalente, por ejemplo y según lo descrito anteriormente entre el polímero A y el poliuretano. Un “injerto superficial” se refiere a un injerto en el que el enlace covalente se encuentra en la superficie del poliuretano. Un “injerto en profundidad” se refiere a un injerto en el que el enlace covalente se encuentra en el interior del poliuretano.

En una realización particular, el polímero A es un homopolímero lineal, ramificado o entrecruzado que está constituido por monómeros seleccionados de entre el grupo constituido por N-alquil acrilamida, N, N-dialquilacrilamida, N- (aminoalquil) acrilamida, N (hidroxialquil) acrilamida, N-arilacrilamida, N-arilalquilacrilamida, N-alquil metacrilamida, N, N-dialquilmetacrilamida, N- (aminoalquil) metacrilamida, N- (hidroxialquil) metacrilamida, N- (ftalimida alquil) acrilamida, N-arilmetacrilamida, N-arilalquilmetacrilamida, donde el grupo amino puede estar mono o di sustituido por grupos alquilo.

“Alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, acíclica, formada por átomos de carbono e hidrógeno, sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, opcionalmente sustituído por uno o más sustituyentes seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Poliuretano modificado caracterizado porque el poliuretano está injertado con un polímero Ay a) dicho polímero A está formando parte de una red semi-interpenetrante con un polímero entrecruzado B; o b) dicho polímero A está entrecruzado y forma parte de una red interpenetrante con un polímero entrecruzado B;

donde el polímero B se selecciona de entre poli ( ácido acrílico) y poli (ácido metacrílico) , y los polímeros A y B son independientes entre sí.

2. Poliuretano modificado según la reivindicación 1, donde el polímero A es un homopolímero lineal, ramificado o entrecruzado que está constituido por monómeros seleccionados de entre el grupo constituido por N-alquil acrilamida, N, Ndialquilacrilamida, N- (aminoalquil) acrilamida, N- (hidroxialquil) acrilamida, Narilacrilamida, N-arilalquilacrilamida, N-alquil metacrilamida, N, N-dialquilmetacrilamida, N- (aminoalquil) metacrilamida, N- (hidroxialquil) metacrilamida, N- (ftalimida alquil) acrilamida, N-arilmetacrilamida, N-arilalquilmetacrilamida, donde el grupo amino puede estar mono o di sustituido por grupos alquilo.

3. Poliuretano modificado según las reivindicaciones 1 y 2, donde el poliuretano está injertado con poli (N-isopropil acrilamida) , y

a) la poli (N-isopropil acrilamida) está formando parte de una red semi-interpenetrante con poli ( ácido acrílico) entrecruzado; o b) la poli (N-isopropil acrilamida) está entrecruzada y forma parte de una red interpenetrante con poli ( ácido acrílico) entrecruzado;

donde el polímero B se selecciona de entre poli (ácido acrílico) y poli (ácido metacrilico) , y los polímeros A y B son independientes entre sí.

4. Poliuretano modificado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además incorpora una sustancia activa.

5. Poliuretano modificado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sustancia activa se selecciona de entre hormonas, antifúngicos, antibacterianos, antivirales, espermicidas, anestésicos locales, antiinflamatorios, relajantes musculares, inductores del parto, agentes para el tratamiento de enfermedad de trasmisión sexual.

6. Implante que comprende un poliuretano modificado según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5.

7. Material médico que comprende un poliuretano modificado según cualquiera de las reivindicaciones de 1 aS.

8. Catéter que comprende un poliuretano modificado según cualquiera de las reivindicaciones de 1 aS.

9. Film que comprende un poliuretano modificado según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5.

10. Catéter o film que comprende un poliuretano modificado según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, que además incorpora vancomicina.

11. Uso de un poliuretano modificado, como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, como sistema de liberación de sustancias activas.

12. Uso del film según la reivindicación 9, como recubrimiento de superficies.

13. Uso de un poliuretano modificado, como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, como embalaje de material médico, envoltorio o recubrimiento de material médico, recubrimiento de sistemas de liberación.

14. Uso de un poliuretano modificado como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, como recubrimiento de complementos nutricionales.

15. Uso de un poliuretano modificado como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, como cosmético o recubrimiento de cosméticos.

16. Procedimiento para la preparación de un poliuretano modificado como se ha descrito en la reivindicación 1, caracterizado porque el poliuretano está injertado con un polímero A y dicho polímero A está formando parte de una red semi-interpenetrante con un polímero entrecruzado B, que comprende

a) someter un poliuretano injertado con un polímero A a irradiación gamma en presencia de un polímero entrecruzado B, y b) calentar el material resultante de la etapa a) .

17. Procedimiento para la preparación de un poliuretano modificado como se ha descrito en la reivindicación 1, caracterizado porque el poliuretano está injertado con un polímero A y dicho polímero A está entrecruzado y forma parte de una red interpenetrante con un polímero entrecruzado B, que comprende someter un poliuretano injertado con un polímero entrecruzado A a irradiación gamma, en presencia del polímero B.

A1

A2

Figura 1

Figura 2 Figura 3

TFX injertadocon s-IPN

Figura 4