Métodos y sustancias para la obtención de compuestos de piridinio sustituidos sobre N.

Un método para la síntesis de un compuesto de piridinio sustituido sobre N que consta de los pasos de

a) proporcionar una sal de Zincke de la fórmula I**Fórmula**

que tiene un contraión,

en la que R1 se elige entre H, alquilo, arilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, ariloxi, alquiloxi, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo protegido sobre N, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquinilo C≥XNH2, C≥XNH-alquilo, C≥XN(alquilo)2 C≥XNH-arilo, C≥XN(arilo)2, C≥X-arilo, C≥X-alquilo, COO-alquilo,

en la que R2 se elige entre H, alquilo, arilo, pirid-4-ilo, alquilpiridinio-4-ilo, 2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo, ariloxi, alquiloxi, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo protegido, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquinilo, C≥XNH2, C≥XNHalquilo, C≥XN(alquilo)2, C≥XNH-arilo, C≥XN(arilo)2, C≥X-arilo, C≥X-alquilo, COO-alquilo, alquilsulfanilo y**Fórmula**

en la que por lo menos uno de R1 o R2 es H o alquilo o los restos R1 y R2 juntos son un resto butano-1,4-diilo o butadieno-1,4-diilo que están unidos entre para formar un ciclo de 6 eslabones,

en la que con independencia en R1 o R2 alquilo es alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalquilo C5-C6, alquenilo es alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo es alquinilo C2-C6 lineal o ramificado y arilo es fenilo o naftilo, en la que X ≥ S u O,

en la que Y es N o C; en el caso de que Y sea N, no está presente ningún R3 y en el caso de que Y sea C, entonces R3 es H, alquilo C1-C3 o junto con R4 y los dos átomos de carbono sp2, a los que están unidos R3 y R4, forman un sistema de anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno,

en la que R4 es H, alquilo C1-C3, hidroxi, O-alquilo C1-C3, amino, (alquil C1-C3)-amino, fenilamino, fenilo o junto con R3 y los dos átomos de carbono sp2, a los que están unidos R3 y R4, forman un sistema de anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno,

en la que R5 es H, alquilo C1-C3, hidroxi, O-alquilo C1-C3, amino, (alquil C1-C3)-amino, fenilamino, fenilo o halógeno,

y en la que en el caso de que la fórmula I represente a un compuesto bipiridilo, cada uno de Y', R1', R3', R4' y R5', tienen los mismos significados que los restos Y, R1, R3, R4 y R5 correspondientes,

(b) hacer reaccionar la sal de Zincke del paso (a) con una amina primaria de la fórmula II:**Fórmula**

en la que R6 forma parte de una amina orgánica primaria, que contiene un átomo de carbono sp2 o sp3 que está unido al resto -NH2,

o en la que R6 es un resto, que junto con -NH2, es una hidrazina, una hidroxilamina, una sulfonil-hidrazida o una carbohidrazida,

(c) con lo cual se obtiene un compuesto de piridinio sustituido sobre N de la fórmula III:**Fórmula**

que tiene un contraión y en la que R1, R2, y R6 tienen los significados definidos antes.

Métodos y sustancias para la obtención de compuestos de piridinio sustituidos sobre N

La presente invención se refiere a un método para la síntesis de compuestos de piridinio sustituidos sobre N empleando una sal de piridinio sustituido por heteroarilo sobre N (sal de Zincke) y haciéndola reaccionar con una amina nucleófila. En esta reacción, el anillo piridinio de la sal de Zincke reacciona con la amina, lo cual induce la abertura del anillo y el posterior cierre de dicho anillo, con lo cual el nitrógeno de la amina se convierte en parte del anillo de piridinio sustituido sobre N. La amina es con preferencia una amina primaria. Se describen también nuevos compuestos de piridilo sustituido por purina, que pueden emplearse p. ej. en la reacción anterior.

Los compuestos de piridinio son de un interés especial, p. ej. para el diseño de fármacos o en general como compuestos intermedios para síntesis orgánicas, en especial para la síntesis de productos naturales (Cheng, W.-C. y col., Organic Preparations and Procedures International 34. 585-68, 22).

Ciertos compuestos de piridinio sustituido son de gran utilidad para la síntesis de NAD y de análogos de NAD, respectivamente (Walt, D.R. y col., Journal of the American Chemical Societv 16. 234-239, 1984; WO 27/12494; DE 1 26 35 2; Hockova, D. y col., Collection of Czechoslovak Chemical Communications 61, 1538-1548,

1996).

Ya son conocidos ciertos compuestos de piridinio sustituido por heteroarilo (Bredereck, H. y col., Angewandte Chemie 72, 78, 196) y se han estudiado p. ej. para el solvatocromismo (Masternak, A. y col., Journal of Physical Chemistry A 19, 759-766, 25).

Ya se conocen los colorantes reactivos de triazinilo con la carboxipiridina como grupo saliente para teñir el algodón (Sugimoto, T., Journal of the Society of Dyers and Colourists 18, 497-5, 1992). En este caso, el resto piridinio actúa como grupo saliente cuando el colorante de triazinilo reacciona con nucleófilos durante el proceso de tinción. Un mecanismo de tipo Zincke con abertura de anillo no conduciría a la fijación del colorante. Por lo tanto se supone que las sales de piridinio sustituido por heteroarilo empleados para teñir el algodón no serían útiles para reacción de Zincke.

El método estándar de síntesis para la producción de compuestos de piridinio sustituidos es la alquilación de derivados de piridina. Sin embargo, esta reacción solo es conveniente cuando se emplean haluros de alquilo primarios. Si se emplean haluros de alquilo secundarios o terciarios, entonces se produce una eliminación como reacción secundaria no deseada y los rendimientos por lo general son bajos. Además, cuando la alquilación se realiza con haluros de alquilo que tienen el átomo de halógeno unido a un átomo de carbono asimétrico, entonces puede tener lugar la racemización durante la reacción de desplazamiento nucleófilo.

Todas estas limitaciones se superan realizando una reacción de Zincke, que se basa en la reacción de sales de Zincke con alquil- o aril-aminas. Las sales de Zincke son sales de piridinio activadas, capaces de reaccionar con una amina primaria (R-NH2). En esta reacción se induce la abertura de anillo, que a su vez se continúa con un cierre de anillo para formar un compuesto de piridinio sustituido por R. La reacción de Zincke puede realizarse también con hidrazinas, hidroxil-amina e hidrazidas de ácidos carboxílicos o sulfónicos. Estos tipos de reacciones de Zincke se llevan a cabo para síntesis orgánicas en solución y en fase sólida (Eda, M. y col., J. Org. Chem. 65, 5131-5135, 2).

En química orgánica, el método predominante para la obtención de las sales de Zincke deseadas consiste en la reacción de un compuesto de piridinio un 2,4-dinitro-halobenceno, con preferencia con el 2,4-dinitroclorobenceno o el 2,4-dinitrobromobenceno.

Como es obvio por la anterior descripción del estado de los procesos de la técnica, los reactivos de activación empleados en el momento presente son tóxicos, explosivos o que conllevan otros tipos de riesgo y por lo tanto están limitados a las aplicaciones de investigación en pequeña escala. Se han registrado intentos esporádicos de realizar la reacción de Zincke de manera respetuosa con el medio ambiente, p. ej. realizando la síntesis asistida con microondas. Sin embargo, esta estrategia sigue basándose en los compuestos dinitrofenilo explosivos y no es posible extrapolar este método a la escala industrial sin tomar medidas de precaución que son costosas (Vianna, G.H.R. y col., Letters ¡n Organic Chemistry 5, 396-398, 28).

Por lo tanto existe una gran demanda de mejora de la síntesis de compuestos de piridinio sustituidos sobre N, p. ej. evitando el uso de reactivos de activación peligrosos. Los nuevos reactivos de activación menos críticos permiten llevar a cabo procesos de producción más seguros y realizar la producción a una escala mucho mayor de dichos compuestos de modo más fácil, menos peligroso y más eficaz.

Resumen de la invención

Los inventores de la presente invención han encontrado ahora que los compuestos de piridinio pueden reaccionar con heterociclos aromáticos apropiados, formando una sal de tipo Zincke. Se ha podido demostrar de modo sorprendente que estas sales de piridinio sustituidas por heteroarilo son útiles para la reacción con nucleófilos de tipo amina primaria, es decir, en las reacciones de tipo Zincke. De modo inesperado, no solo la formación de la sal de Zincke sino también la reacción de Zincke de aminas primarias con compuestos de piridinio sustituidos por heteroarilo sobre N se realizan con rendimientos altos. De modo ventajoso, no solo la formación de la sal de Zincke formación sino también la reacción de Zincke pueden realizarse en condiciones de reacción menos vigorosas, si se comparan con las de los procesos del estado de la técnica y pueden extrapolarse con facilidad a la escala industrial. Es también ventajoso que, una vez finalizada la reacción de Zincke, el producto secundario heteroarilo de la reacción de tipo Zincke presenta normalmente una solubilidad baja y precipita. Por consiguiente puede separarse fácilmente de la mezcla reaccionante, lo cual facilita el trabajo de aislar el compuesto de piridinio sustituido sobre N.

Gracias a estos descubrimientos se pueden evitar y superar muchos de los problemas conocidos de la técnica anterior.

La presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto de piridinio sustituido sobre N, que consiste en los pasos de a) proporcionar una sal de piridinio sustituido por heteroarilo sobre N (sal de Zincke), b) hacer reaccionar la sal de Zincke del paso (a) con una amina (R-NH2) en condiciones apropiadas y c) de este modo obtener un compuesto de piridinio sustituido sobre N por el resto R de la amina primaria.

Se describen también nuevas sales de tipo Zincke. Estas sales de tipo Zincke pueden emplearse p. ej. para la síntesis de compuestos de piridinio sustituidos sobre N.

Ciertos compuestos de piridinio sustituido producidos por el método descrito en la presente invención son de gran utilidad para la síntesis de NAD y de análogos de NAD, por ejemplo de carba-NAD, respectivamente.

Descripción detallada de la invención

En una primera forma de ejecución, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto de piridinio sustituido sobre N que consta de los pasos de proporcionar una sal de piridinio sustituido por heteroarilo sobre N (sal de Zincke), b) de hacer reaccionar la sal de Zincke del paso (a) con una amina primarla (R-NH2) en condiciones apropiadas y c) de obtener de este modo un compuesto de piridinio sustituido sobre N por el resto R de

la amina primaria.

Las sales de tipo Zincke se obtienen por reacción de piridinas con compuestos heteroaromáticos deficientes en electrones, que están sustituidos por un grupo saliente.

Un compuesto heteroaromático deficiente en electrones o compuesto heteroaromático pobre en electrones indica según esta invención un compuesto heteroaromático de 6 eslabones caracterizado por tener un sistema de anillo aromático insaturado con un mínimo de dos átomos de N sp2, que ocupan una posición orto o para con respecto a un grupo saliente.

Un grupo saliente es un grupo apropiado que está unido al centro reactivo del sistema de anillo aromático insaturado de 6 eslabones. El centro reactivo de lleva el grupo saliente es un átomo de carbono sp2, que ocupa una posición adyacente al átomo de nitrógeno sp2 (ocupa la posición orto con respecto a un N sp2).

Una sal de Zincke o sal de tipo Zincke es un compuesto de piridinio, que lleva un resto que extrae electrones del átomo de nitrógeno del anillo piridinio. En las sales... [Seguir leyendo]

1. Un método para la síntesis de un compuesto de piridinio sustituido sobre N que consta de los pasos de. a) proporcionar una sal de Zincke de la fórmula I fórmula I

R2

que tiene un contraión,

en la que R1 se elige entre H, alquilo, arilo, 2-metil-1,3-dloxolan-2-llo, ariloxi, alqulloxl, hidroxialqullo, arllalquilo, aminoalquilo protegido sobre N, alquenilo, alquinilo, arllalquenllo, arilalqulnllo C=XNH2, C=XNH-alquilo, C=XN(alquilo)2 C=XNH-arilo, C=XN(arilo)2, C=X-arilo, C=X-alqullo, COO-alquilo,

en la que R2 se elige entre H, alquilo, arilo, pirid-4-ilo, alquilpiridinio-4-ilo, 2-metil-1,3-dloxolan-2-ilo, ariloxi, alqulloxi, hidroxialqullo, arilalquilo, aminoalquilo protegido, alquenilo, alquinilo, arilalquenilo, arilalquinilo, C=XNH2, C=XNH- alquilo, C=XN(alquilo)2, C=XNH-arilo, C=XN(arilo)2, C=X-arilo, C=X-alquilo, COO-alquilo, alquilsulfanilo y

en la que por lo menos uno de R1 o R2 es H o alquilo o los restos R1 y R2 juntos son un resto butano-1,4-diilo o butad¡eno-1,4-dülo que están unidos entre para formar un ciclo de 6 eslabones,

en la que con independencia en R1 o R2 alquilo es alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalquilo C5-C6, alquenilo es alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo es alquinilo C2-C6 lineal o ramificado y arilo es fenilo o naftilo, en la que X = S u O,

en la que Y es N o C; en el caso de que Y sea N, no está presente ningún R3 y en el caso de que Y sea C, entonces R3 es H, alquilo C1-C3 o junto con R4 y los dos átomos de carbono sp2, a los que están unidos R3 y R4, forman un sistema de anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en la que R4 es H, alquilo C1-C3, hidroxi, O-alquilo C1-C3, amino, (alquil C1-C3)-amino, fenilamino, fenilo o junto con R3 y los dos átomos de carbono sp2, a los que están unidos R3 y R4, forman un sistema de anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno,

en la que R5 es H, alquilo C1-C3, hidroxi, O-alquilo C1-C3, amino, (alquil C1-C3)-amino, fenilamino, fenilo o halógeno,

y en la que en el caso de que la fórmula I represente a un compuesto bipiridilo, cada uno de Y, R1 , R3, R4 y R5, tienen los mismos significados que los restos Y, R1, R3, R4 y R5 correspondientes,

(b) hacer reaccionar la sal de Zincke del paso (a) con una amina primaria de la fórmula II:

fórmula II

.H

R6N

H

en la que R6 forma parte de una amina orgánica primaria, que contiene un átomo de carbono sp2 o sp3 que está unido al resto -NH2,

o en la que R6 es un resto, que junto con -NH2, es una hidrazina, una hidroxilamina, una sulfonil-hidrazida o una carbohidrazida,

(c) con lo cual se obtiene un compuesto de piridinio sustituido sobre N de la fórmula III:

que tiene un contraión y en la que R1, R2, y R6 tienen los significados definidos antes.

2. El método según la reivindicación 1, en el que Y es N y tanto R4 como R5 son alcoxl, provisto en cada caso y con

independencia de un grupo alquilo de a C1 a C3.

3. El método según la reivindicación 1, en el que si Y es C, entonces R3 es hidrógeno.

4. El método de la reivindicación 1, en el que Y es C, tanto R3 como R4 son hidrógeno y R5 es NH2.

5. El método de la reivindicación 1, en el que Y es C, R3 y R4 junto con los dos átomos de carbono sp2, a los que

están unidos R3 y R4, forman un ciclo aromático de 5 ó 6 eslabones o un heterociclo y R5 es NH2.

6. El método de la reivindicación 5, en el que Y es C, R3 y R4 junto con los dos átomos de carbono sp2, a los que

están unidos R3 y R4, forman un anillo imidazol y R5 es NH2.

7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R1 o R2 es CONH2 o CSNH2 y el otro es hidrógeno, respectivamente.

8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R2 es CONH2 y R1 es hidrógeno.

9. El método según la reivindicación 1, en el que R5 es Cl.

1. El método según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R6 se elige entre el grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, o en el que fórmula II representa un aminoalcohol, un aminoácido, una furanosilamina o una ciclopentilamina.

11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1, en el que la amina primaria de la fórmula II es el 3-amino-5-hidroximetil-ciclopentano-1,2-diol.

12. Una sal de tipo Zincke elegida entre el grupo formado por los compuestos definidos por las fórmulas IV, V, VI y Vil.

fórmula III

R2

R6

fórmula IV

en la que:

X es O o S,

R1 es metilo, etilo, O-metilo, O-etilo, NH2, N-dimetilo, N-dietilo,

R2 es NH2;

fórmula V

en la que:

X es O o S,

R1 es metilo, etilo, O-metilo, O-etilo, NH2, N-dimetilo, N-dietilo, R2 es NH2 o Cl;

fórmula VI

en la que:

X es O o S,

R1 es metilo, etilo, O-metilo, O-etilo, NH2, N-dimetilo, N-dietilo, 2 R2 y R3 son con independencia O-alquilo C1-C3 o NH2;

fórmula VII

en la que:

X es O o S,

R1 es metilo, etilo, O-metilo, O-etilo, NH2, N-dimetilo, N-dietilo,

R2 y R3 son con independencia O-alquilo C1-C3 y R7 = H o Cl.

13. Uso de una sal de tipo Zincke según la reivindicación 12 en un método según la reivindicación 1.