Métodos para el tratamiento de la gota.

Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1&beta,

de éste para uso en el tratamiento de la gota, en el que el anticuerpo o fragmento de éste tiene una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 6.

Métodos para el tratamiento de la gota Campo de la invención La invención se refiere a anticuerpos IL-1β y fragmentos de éstos para uso en el tratamiento y/o prevención de la gota. Dichos anticuerpos o fragmentos pueden usarse para tratar a un sujeto que padece gota o para prevenir la aparición de la misma en un sujeto en riesgo.

Antecedentes de la invención La presente descripción está dirigida a anticuerpos IL-1β y fragmentos de éstos para uso en el tratamiento y/o prevención de la gota en un sujeto. Dichos anticuerpos o fragmentos pueden usarse para tratar a un sujeto mamífero (por ejemplo, un ser humano) que padece gota o para prevenir la aparición de la misma en un sujeto en riesgo.

La gota es una forma de artritis aguda que causa dolor severo e hinchazón en las articulaciones. La artritis gotosa fue responsable de 3, 9 millones de visitas ambulatorias estimadas en los Estados Unidos en 2002. A diferencia de otras enfermedades reumáticas, la etiología de la gota está bien caracterizada, su patofisiología se comprende bien, y la enfermedad se diagnostica fácilmente. Para muchos pacientes, la terapia con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) o corticosteroides para los ataques agudos y la prevención de la recurrencia con agentes que disminuyen los niveles séricos de ácido úrico son altamente eficaces. Sin embargo, estas terapias no son suficientes para muchos pacientes con gota aguda, crónica o refractaria debido a la ausencia de eficacia clínica adecuada, toxicidades asociadas, o debido a enfermedades co-mórbidas.

La gota es la precipitación de cristales en el tejido, habitualmente en y alrededor de las articulaciones, causando lo más frecuentemente artritis aguda o crónica.

La enfermedad está marcada por depósitos de cristales de urato monosódico (MSU) en el tejido, habitualmente en y alrededor de las articulaciones y en el fluido y recubrimiento sinovial, y habitualmente una cantidad excesiva de ácido úrico en la sangre. Se produce una inflamación intensa de las articulaciones al engullir las células blancas de la sangre los cristales de ácido úrico, causando dolor, calor, y enrojecimiento de los tejidos articulares. La artritis gotosa se debe a la liberación inducida por el cristal de urato monosódico de citoquinas proinflamatorias de los leucocitos. Entre las muchas citoquinas implicadas, IL-1 puede tener un papel especial en la red inflamatoria, ya que los cristales de MSU estimulan la liberación de IL-1 por lo monocitos y células mononucleares sinoviales. Los ataques de gota aguda aparecen habitualmente de repente, desaparecen después de 5 a 10 días, y pueden seguir recurriendo.

IL-1β es una citoquina pro-inflamatoria secretada por varios tipos celulares diferentes incluyendo monocitos y macrófagos. Cuando se libera como parte de una reacción inflamatoria, IL-1β produce un rango de efectos biológicos, principalmente mediados a través de la inducción de otros mediadores inflamatorios tales como corticotrofina, factor 4 de plaquetas, prostaglandina E2 (PGE2) , IL-6, e IL-8. IL-1β induce efectos inflamatorios tanto locales como sistémicos a través de la activación del receptor de IL-1 encontrado en casi todos los tipos celulares. La familia de citoquinas interleuquina-1 (IL-1) se ha implicado en varios estados patológicos. Los miembros de la familia IL-1 incluyen IL-1α, IL-1β, e IL-1Ra. Aunque están relacionadas por su capacidad de unirse a los receptor IL1 (IL-1R1 e IL-1R2) , cada una de estas citoquinas es diferente, expresándose por un gen diferente y teniendo una secuencia de aminoácidos primaria diferente. Además, las actividades fisiológicas de estas citoquinas pueden distinguirse entre sí.

Se han publicado experimentos que indican la implicación aparente de IL-1β y otros mediadores inflamatorios en la gota (véase, por ejemplo, Petrilli et al., Joint Bone Spine (2007) 74:571-576; Pope et al., Arthritis Rheum. (2007) 56:3183-3188; Chen et al., J. Clin. Invest. (2006) 116:2073-2075; Akahoshi, T., et al., Curr. Opin. Rheumatol. (2007) 19:146-150; Martinon, F., et al., Nature (2006) 440:237-241; y Cronstein et al., Arthritis Res. Ther. (2006) 8, Supl. 1:S3) . So et al., Arthritis Res. Ther. (2007) 9 (2) :R28 describen el uso de un antagonista del receptor IL-1 recombinante (IL-1Ra, anakinra) en un estudio abierto para el tratamiento de gota aguda, realizado con dosificación diaria de 100 mg subcutáneamente durante 3 días. McGonagle, et al., Ann. Rheum. Dis. (2007) 66:1683-1684 describen el uso de un antagonista del receptor IL-1 recombinante (IL-1Ra, anakinra) para el tratamiento de gota en un paciente que recibe dosis subcutáneas diarias continuas de 100 mg. La dosificación diaria de medicaciones inyectables es generalmente indeseable y puede resultar en problemas con el seguimiento de los pacientes, disminuyendo de esta manera la eficacia de esta modalidad de tratamiento o limitando su idoneidad. Así, permanece una necesidad de medios eficaces para tratar la gota, particularmente composiciones y métodos de tratamiento que no requieran inyecciones frecuentes (por ejemplo, diarias) .

WO 2007/077261 A1 describe inhibidores del inflamasoma NALP3 para uso en el tratamiento de la gota.

WO 2007/002261 A1 describe entre otros anticuerpos específicos de IL-1β.

WO03/010282 A1 describe entre otros anticuerpos específicos de IL-1β.

WO 2008/077145 A2 describe anticuerpos IL-1β de éste entre otros para uso en el tratamiento de la Diabetes de Tipo 2.

Simon et al., Journal of Biological Chemistr y (1993) , 268 (13) , 9771-9779 describen el mapeo de epítopos neutralizantes de anticuerpos IL-1β.

Dinarello et al., Current Opinion in Pharmacology (2004) , 4 (4) , 378-385, describen estrategias terapéuticas para reducir la actividad de IL-1 en el tratamiento de inflamación local y sistémica usando moléculas trampa de IL-1β.

Pope et al., Arthritis & Rheumatism (2007) , 56 (10) , 3183-3188 describen el papel de interleuquina-1 y el inflamasoma en la gota.

Nishimura et al., Journal of Leukocyte Biology (1997) , 62 (4) , 444-449, describen anticuerpos de Interleuquina 8 para uso en el tratamiento de la gota.

Debido a los problemas con los tratamientos actuales, se necesitan nuevas terapias para tratar la gota para reemplazar o complementar las estrategias farmacéuticas disponibles. La presente descripción proporciona composiciones y métodos para el tratamiento de la gota (por ejemplo, gota aguda, gota crónica, gota refractaria) . Los métodos descritos en la presente memoria comprenden, por ejemplo, administrar un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de éste. Los métodos que están dirigidos directamente al ligando IL-1β con un anticuerpo, particularmente anticuerpos que presentan alta afinidad, proporcionan ventajas sobre otros métodos de tratamiento potenciales, tales como antagonistas del receptor de IL-1β (por ejemplo, IL-1Ra, Anakinra) . El reto para los terapéuticos basados en antagonista del receptor IL-1 es la necesidad de que dichos terapéuticos ocupen un gran número de receptores, lo que es una tarea formidable ya que estos receptores están expresados ampliamente en todas las células excepto las células rojas de la sangre (Dinarello, Curr. Opin. Pharmacol. 4: 378-385, 2004) . En la mayor parte de las enfermedades mediadas por inmunidad, tales como las enfermedades descritas en la presente memoria, la cantidad de citoquina IL-1β que es mensurable en los fluidos corporales o asociada con células activadas es relativamente baja. Así, un método para el tratamiento y/o prevención que está dirigido directamente al ligando IL-1β proporcionaría una estrategia superior, particularmente cuando se administra un anticuerpo IL-1β con alta afinidad.

Resumen de la invención La presente descripción está dirigida a un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de éste para uso en el tratamiento y/o prevención de la gota en un sujeto, en el que el anticuerpo o fragmento de éste tiene una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 6. Dichos anticuerpos o fragmentos de éstos pueden usarse para tratar a un sujeto mamífero (por ejemplo, un ser humano) que padece o tiene riesgo de gota. Los anticuerpos o fragmentos de éstos también pueden usarse para prevenir la aparición de gota en un sujeto en riesgo.

En una realización de la descripción, la gota es gota crónica. En otra realización, la gota es gota aguda. En otra realización más, la gota es gota refractaria.

En otro aspecto, la descripción proporciona un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de éste para uso en el tratamiento de la gota en un sujeto (por ejemplo, sujeto humano) , en el que el anticuerpo... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso en el tratamiento de la gota, en el que el anticuerpo o fragmento de éste tiene una región variable de cadena ligera de SEQ ID NO: 5 y una región variable de cadena pesada de SEQ ID NO: 6.

2. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de la reivindicación 1, en el que la gota es gota crónica o aguda.

3. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de la reivindicación 1-2, en el que el anticuerpo o fragmento de anticuerpo se administra en una o más dosis de 1 mg/kg o menos de anticuerpo o fragmento de anticuerpo.

4. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de la reivindicación 3, en el que la una o más dosis son al menos 0, 001 mg/kg de anticuerpo o fragmento.

5. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-4, en el que el anticuerpo anti-IL-1β o fragmento se administra por inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular.

6. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-5, en el que la administración de una dosis inicial del anticuerpo o fragmento de anticuerpo está seguida de la administración de una o más dosis posteriores.

7. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-5, en el que la administración de una dosis inicial del anticuerpo o fragmento de anticuerpo está seguida de la administración de una o más dosis posteriores, y en el que dicha una o más dosis posteriores están en una cantidad que es aproximadamente la misma o menor que la dosis inicial.

8. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-5, en el que la administración de una dosis inicial del anticuerpo o fragmento de anticuerpo está seguida de la administración de una o más dosis posteriores, y en el que al menos una de las dosis posteriores está en una cantidad que es mayor que la dosis inicial.

9. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-8, en el que la dosis del anticuerpo o fragmento es suficiente para conseguir al menos una reducción del 50% en el dolor articular.

10. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-9, en el que la dosis del anticuerpo o fragmento es suficiente para conseguir al menos una disminución del 20% en los niveles de CRP.

11. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-10, en el que la dosis del anticuerpo o fragmento es suficiente para conseguir al menos una disminución del 20% en ESR.

12. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-9, en el que la dosis del anticuerpo o fragmento es suficiente para conseguir al menos una reducción del 50% en el dolor articular, al menos una disminución del 20% en CRP y al menos una disminución del 20% en ESR.

13. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-12, en el que dicho método está en conjunción con al menos un método de tratamiento adicional, comprendiendo dicho método de tratamiento adicional administrar al menos una composición farmacéutica que comprende un agente activo distinto de un anticuerpo IL-1β o fragmento.

14. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de la reivindicación 13, en el que dicha al menos una composición farmacéutica que comprende un agente activo distinto de un anticuerpo IL-1β o fragmento se selecciona del grupo que consiste en un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) , un corticosteroide, una hormona adrenocorticotrópica, y una colchicina.

15. Un anticuerpo anti-IL-1β o fragmento de unión a IL-1β de éste para uso de las reivindicaciones 1-14, en el que el anticuerpo o fragmento de éste tiene una CI50 menor que un antagonista del receptor de IL-1β en un ensayo de inhibición de IL-1β en sangre humana completa que mide la producción de IL-8 inducida por IL-1β.