Método y sustancias para la preparación de compuestos de piridinio N-sustituidos.

Método para la síntesis de un compuesto de piridinio carboxilado N-sustituido,

que comprende las etapas de:

a) proporcionar una sal pentametinio según la fórmula I:**Fórmula**

en la que X- es un contraión,

R1 es alcoxi seleccionado de entre O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-isobutilo, y

R2 a R5 son, independientemente, metilo o etilo.

b) Hacer reaccionar la sal pentametinio de la etapa (a) con una amina primaria de fórmula II:**Fórmula**

en la que R6 es alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente, c) obteniendo de esta

manera un compuesto de piridinio N-sustituido de fórmula III:**Fórmula**

en la que X, R1 y R6 son tal como se ha definido anteriormente.

Método y sustancias para la preparación de compuestos de piridinio N-sustituidos

La presente invención se refiere a un método para la síntesis de compuestos de piridinio carboxilado N-sustituidos mediante la reacción de un precursor pentametina con una amina primaria. En esta reacción se forma un heterociclo piridinio carboxilado N-sustituido.

Los compuestos de piridinio resultan de especial interés, por ejemplo en el diseño de fármacos, o como intermediarios generales para síntesis orgánicas, especialmente en la síntesis de productos naturales (Cheng W.-C. y Kurth M.J., Organic Preparations and Procedures International 34:585-68, 22). Determinados compuestos de piridinio sustituido según la presente invención resultan de gran utilidad en la síntesis de NAD o carba-NAD, respectivamente.

La vía sintética estándar en la producción de compuestos de piridinio sustituido es mediante la alquilación de derivados de piridina. Sin embargo, esta reacción sólo resulta conveniente al utilizar haluros de alquilo primario. En el caso de que se utilicen haluros de alquilo secundario o terciario, se produce la eliminación como reacción secundaria no deseada y los rendimientos generalmente son bajos. Además, al llevar a cabo la alquilación con haluros de alquilo con el átomo de halógeno unido a un átomo de carbono asimétrico, puede producirse la racemización durante la reacción de desplazamiento nucleofílico.

Todas dichas limitaciones se superan mediante la utilización de la "reacción de Zlncke", la cual se basa en la reacción de sales de Zincke con alquil- o aril-aminas. Las sales de Zlncke son sales de piridinio activadas que son capaces de reaccionar con una amina primaria (R-NH2), en la que en el nitrógeno en posición 2 ó 6, respectivamente, se induce la apertura de anillos, que, a su vez, es seguida por el cierre de anillos produciendo un compuesto de piridinio R-sustltuldo. La reacción de Zincke también puede llevarse a cabo con hidrazinas, hldroxilaminas e hidrazidas de ácido carboxíllco. Estos tipos de reacción de Zlncke se utilizan para síntesis orgánica en solución y en fase sólida (Eda M. et al., J. Org. Chem. 65:5131-5135, 2).

En la técnica, la manera predominante de preparar las sales de Zlncke deseadas es mediante la reacción de un derivado de piridina con 2,4-dlnltro-halobenzol, preferentemente con 2,4-dinitro-clorobenzol y 2,4-dinitro- bromobenzol.

Tal como resulta evidente a partir de la descripción anterior de los procedimientos del estado de la técnica, los reactivos de activación utilizados actualmente son tóxicos, explosivos o de otro modo peligrosos y, por lo tanto, se encuentran limitados a aplicaciones de investigación a pequeña escala. Se han realizado intentos dispersos para llevar a cabo la reacción de Zincke de una manera ecológicamente respetuosa, por ejemplo mediante la utilización de una síntesis asistida por microondas. Sin embargo, este intento todavía se basa en compuestos explosivos de dinitrofenilo y no resulta posible escalar este método sin adoptar caras medidas de prevención (Viann G.H.R. et al., Letters in Organic Chemistry 5:396-398, 28).

Por lo tanto, existe una necesidad considerable de mejorar la síntesis de los compuestos de piridinio N-sustituidos, por ejemplo mediante la evitación de peligrosos reactivos de activación. Los nuevos métodos menos críticos deberían proporcionar procedimientos de producción más seguros y una producción más sencilla, menos arriesgada y más eficiente de dichos compuestos a escala mucho mayor.

Es conocido que diversos derivados 2-alqullaminopentadienlmlna reaccionan con NH4OAc o con aminas primarlas (R-NH2) bajo condiciones ácldas en las plrldlnas 3-alquiladas correspondientes, respectivamente los compuestos de piridinio 1 -R-3-alquilo-sustituidos. Los compuestos de 2-alqullamlnopentadlenimina requeridos son accesibles a partir de derivados N-ferc-butillmlno de aldehidos, desprotonados con LDA y reaccionados con cloruro de vlnamidinlo (Wypych J.C. etai, J. Org. Chem. 73:1169-1172, 28).

Sin embargo, la utilidad de dicho método desafortunadamente resulta limitada. No puede Introducirse ningún grupo reactivo, tal como una función éster, en la posición 2 del sistema amlnopentadienimina, lo que sería, por ejemplo, una condición necesaria para la síntesis de derivados éster de ácido nlcotínlco.

Con la presente invención se proporciona un enfoque totalmente nuevo.

Inesperadamente los presentes Inventores han encontrado que, por ejemplo, la sal amonlo-tetrafluoroborato de pentametlnlo 5-dimetilamino-4-metoxicarbon¡l-penta-2,4-d¡met¡l-d¡en¡l¡deno cicliza con diferentes aminas primarias (R-NH2) en una etapa, produciendo los metll-ésteres de ácido nlcotínlco 1-R-sustituidos correspondientes. Mediante la utilización de dicho método resulta posible, por ejemplo, obtener la nlcotlnamida "carbarlbósldo" (3-carbamoil-1-

((1 R,2S,3R,4R)-2,3-dih¡droxi-4-hidrox¡metil-ciclopent¡l)-p¡rid¡nio, cloruro), un precursor en la síntesis de un análogo carba de NAD.

En un método según la presente invención en primer lugar se proporciona un compuesto aminopentadieniminio. La posterior reacción de dicho compuesto con una amina primaria (R6-NH2) conduce al compuesto piridinio 1-R - sustituido correspondiente. El método dado a conocer posteriormente en la presente memoria evita los reactivos de activación críticos anteriormente indicados. Además, la formación de los derivados de pirimidinio N-sustituidos es prácticamente cuantitativa y puede escalarse fácilmente.

Basándose en todos estos resultados pueden evitarse y superarse muchos de los problemas conocidos de la técnica.

Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere a un método para la síntesis de un éster piridinio-3-carboxílico N-sustituido, que comprende las etapas de: a) proporcionar una sal pentametinio, b) hacer reaccionar la sal pentametinlo de la etapa (a) con una amina primaria, y c) obtener de esta manera un éster de ácido piridinio-3-carboxílico N-sustituido.

Descripción detallada de la invención

En una primera realización, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un éster de ácido piridinio-3-carboxílico N-sustituido, que comprende las etapas de: a) proporcionar una sal pentametinlo, b) hacer reaccionar la sal pentametinio de la etapa (a) con una amina primarla, y c) obtener de esta manera un éster de ácido pihdinio-3-carboxílico N-sustituido.

En una realización preferente, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un compuesto de piridinio carboxilado N-sustituido, que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una sal pentametinio según la fórmula I:

Fórmula

R4

I

R1

X

en la que X es un contralón,

R1 es alcoxi seleccionado de entre O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-isobutilo, y R2a R5 son, independientemente, metilo o etilo.

b) Hacer reaccionar la sal pentametinio de la etapa (a) con una amina primaria de fórmula II:

Fórmula II

H

/

R6N

H

en la que R6 es alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opcionalmente, c) obteniendo de esta manera un compuesto de piridinio N-sustituido de fórmula III:

Fórmula III

R1

en la que X, R1 y R6 son tal como se ha definido anteriormente.

Son contralones apropiados y preferentes, dodecilsulfato, cloruro, PF6, BF4 y CI4. Preferentemente el contraión es dodecllsulfato, tetrafluorofosfato o tetrafluoroborato.

Tal como se ha definido anteriormente, R6 preferentemente es alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido opclonalmente, En una realización preferente, alquilo es alquilo C1-C6 lineal o un alquilo C3-C6 ramificado, o un alquilo C5-C6 cíclico, o alquilo sustituido es un alquilo C1-C6 lineal sustituido, o un alquilo C3-C6 ramificado sustituido, o un alquilo cíclico C5-C6 sustituido. Preferentemente R6 es un residuo furanosilo o ciclopentilo. Preferentemente, el compuesto según la fórmula II es una alquilamina lineal o ramificada o es una furanosilamina o una ciclopentilamina.

Inesperadamente se ha encontrado que la síntesis según la presente invención presenta un rendimiento muy elevado del producto deseado en el caso de que dicha síntesis se lleve a cabo bajo condiciones de reacción en las que se encuentren presentes tanto la amina primaria como dicha amina primaria en forma protonada. En una realización preferente, la presente invención se refiere a un método para la síntesis de un éster piridinio-3-carboxílico N-sustituido, que comprende las etapas de: a) proporcionar una sal pentametinio, b) hacer reaccionar la sal pentametinio de la etapa (a)... [Seguir leyendo]

1. Método para la síntesis de un compuesto de piridinio carboxilado N-sustltuido, que comprende las etapas de:

a) proporcionar una sal pentametlnio según la fórmula I:

Fórmula I

R4

en la que X' es un contraión,

R1 es alcoxl seleccionado de entre O-metilo, -etllo, O-propilo y O-isobutilo, y R2a R4 5 son, Independientemente, metilo o etilo, b) Hacer reaccionar la sal pentametinio de la etapa (a) con una amina primaria de fórmula II:

Fórmula II

R6Ns

H

en la que R6 es alquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente, c) obteniendo de esta manera un compuesto de piridinio N-sustituido de fórmula III:

Fórmula III

R1

X

en la que X, R1 y R6 son tal como se ha definido anteriormente.

2. Método según la reivindicación 1, en el que en la etapa (b) se encuentran presentes tanto la amina primaria como la amina protonada correspondiente.

3. Método según la reivindicación 2, en el que la proporción de amina primaria a su amina protonada correspondiente es de entre 2:1 y 1:5.

4. Método según la reivindicación 2, en el que la proporción de amina primaria a su amina protonada correspondiente es de entre 1:1 y 1:2:.

5. Método según la reivindicación 1, en el que R1 es OCH3.

6. Método según la reivindicación 1, en el que R2 a R5 son metilos.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la amina primaria según la fórmula II es 2,3- dihidroxi-4-hidroximetil-1-aminociclopentano.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la amina primaria según la fórmula II es 5 (1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-hidroximetil-1-aminociclopentano.