Método de tratamiento de cáncer de próstata con el antagonista de GnRH degarelix.

Composición que comprende degarelix para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata en un sujeto identificado como estando en riesgo de enfermedad cardiovascular.

Método de tratamiento de cáncer de próstata con el antagonista de GnRH degarelix Antecedentes de la invención

El cáncer de próstata es una causa principal de morbimortalidad para el hombre en el mundo industrializado. La Sociedad Americana del Cáncer estima que durante 2007 se habrán diagnosticado aproximadamente 218.890 nuevos casos de cáncer de próstata en los Estados Unidos solo. El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en hombres norteamericanos, únicamente por detrás del cáncer de pulmón. Sin embargo, aunque se le diagnosticará a aproximadamente 1 hombre de cada 6 cáncer de próstata durante su vida, en realidad sólo 1 hombre de cada 35 morirá debido al mismo. La Sociedad Americana del Cáncer estima que 27.050 hombres en los Estados Unidos morirán debido a cáncer de próstata en 2007. El cáncer de próstata representa aproximadamente el 9% de las muertes relacionadas con cáncer en hombres.

Aunque las tasas de incidencia de cáncer de próstata se elevaron drásticamente en los últimos años de la década de 1980, se cree que gran parte de este aumento refleja mejoras en la detección y el diagnóstico a través del uso extendido de las pruebas del antígeno prostático especifico (PSA, prostate-specific antigen). De hecho, la incidencia de cáncer de próstata ha disminuido desde los primeros años de la década de 1990, y también han disminuido las tasas de mortalidad para el cáncer de próstata desde los primeros años de la década de 1990 (véase el programa SEER y el Centro Nacional para Estadísticas de Salud ( http://seer.cancer.gov/ ). Más de 9 de cada 10 cánceres de próstata se encuentran en estadios locales y regionales (local significa que todavía está confinado en la próstata; regional significa que se ha diseminado de la próstata a zonas cercanas, pero no a sitios lejanos, tales como el hueso). En comparación con hombres de la misma edad y raza que no tienen cáncer (supervivencia relativa), la tasa de supervivencia relativa a los 5 años para estos hombres es de casi el 100%, sin embargo la tasa de supervivencia relativa a los 5 años para hombres cuyos cánceres de próstata ya se han diseminado a partes alejadas del cuerpo en el momento del diagnóstico es de sólo aproximadamente el 32%. Se estima que se gastan aproximadamente 8 mil millones de $ en el tratamiento del cáncer de próstata cada año en los Estados Unidos solo (Cáncer Trends Progress Report (Informe sobre los progresos en las tendencias contra el cáncer) ( http://progressreport.cancer.gov )).

La mayoría de los cánceres de próstata dependen de testosterona para su crecimiento, y la gestión médica actual del cáncer de próstata avanzado implica privación de andrógenos, lo que puede lograrse mediante orquiectomía bilateral o mediante la administración de agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La extirpación de los testículos (castración) fue durante muchos años el método convencional de prevención de la secreción de hormonas masculinas por las gónadas como medio para reducir el crecimiento de los cánceres de próstata. Más recientemente, se ha alterado la secreción de hormonas masculinas mediante medios químicos, interfiriendo con la producción de hormona luteinizante (LH), que regula la síntesis de los andrógenos. La evidencia procedente de estudios aleatorizados sugiere enormemente que la terapia endocrina temprana en enfermedad no metastásica, localmente avanzada con o sin metástasis en los ganglios linfáticos se asocia con un beneficio de supervivencia (véanse Granfors et al. (1998) J. Urol. 159:2030-34; Messing et al. (1999) N. Eng. J. Med. 341:1781- 88; y (1997) Br. J. Urol. 79:235-46).

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es una hormona natural producida por el hipotálamo que interacciona con un receptor en la hipófisis para estimular la producción de LH. Para disminuir la producción de LH, se han desarrollado agonistas del receptor de GnRH (GnRH-R), tales como leuprolida y goserelina. Tales agonistas de GnRH son generalmente análogos de GnRH, el decapéptido piroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Por ejemplo, los agonistas de GnRH que tienen un isómero D en vez de Gly en la posición 6 tienen mayor afinidad/fuerza de unión al receptor y mayor potencia biológica que la hormona nativa; un ejemplo es la [D-Ala6]- GnRH (descrita en la patente estadounidense n.° 4.072.668) que tiene la siguiente fórmula: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D- Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Tales agonistas de GnRH-R actúan inicialmente estimulando la liberación de LH y sólo tras el tratamiento prolongado actúan desensibilizando GnRH-R de manera que ya no se produce LH. La estimulación inicial de la producción de LH por el agonista conduce a un aumento inicial en la producción de hormonas sexuales masculinas de manera que la respuesta inicial a la terapia con agonista es el agravamiento, más que la mejora, del estado del paciente (por ejemplo, puede aumentar el crecimiento del tumor). Este fenómeno, conocido como "aumento de testosterona" o "reacción de repunte", puede durar hasta de dos a cuatro semanas. Adicionalmente, cada administración sucesiva del agonista puede producir un pequeño aumento de LH adicional (conocido como fenómeno "crónico reagudizado") que puede empeorar adicionalmente el estado. El aumento de testosterona estimula el cáncer de próstata y puede conducir a un empeoramiento de los síntomas actuales o a la aparición de nuevos síntomas tales como compresión de la médula espinal, dolor óseo y obstrucción uretral (Thompson et al. (1990) J. Urol. 140:1479-80; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402). Un enfoque que se ha adoptado para evitar este problema ha sido combinar la administración de un agonista de GnRH-R con un antiandrógenos, tal como flutamida, conocida como terapia de ablación androgénica total (TAA). La terapia hormonal con un agonista de GnRH-R en combinación con un antiandrógenos se ha usado como tratamiento previo antes de prostatectomía radical conocido como terapia adyuvante. Sin embargo, el uso de antiandrógenos se asocia con graves efectos secundarios hepáticos y gastrointestinales.

Se han desarrollado antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-R) para superar el

"aumento de testosterona" o la "reacción de repunte" asociados con los agonistas de GnRH. Sin embargo, los péptidos antagonistas de GnRH se asocian frecuentemente con la aparición de actividad de liberación de histaminas. Esta actividad de liberación de histaminas representa un grave obstáculo para el uso clínico de tales antagonistas debido a que la liberación de histaminas da como resultado efectos secundarios adversos tales como edema y picor.

La búsqueda de antagonistas de GnRH mejorados ha dado como resultado la fabricación de antida, es decir, [Ac-D- 2Nal1, D-4CIPhe2, D-3Pal3, Lys(Nic)5, D-Lys(Nic)6, ILys8, D-Ala10]-GnRH; y cetrorelix, es decir, [Ac-D-2Nal1, D- 4CIPhe2, D-3Pal3, D-Cit6, DAIa10]-GnRH. La patente estadounidense n.° 5.516.887 describe antagonistas de GnRH que se dice que son más eficaces que antida en la supresión de testosterona en plasma, por ejemplo, [Ac-D-2Nal1, D-4CIPhe2, D-3Pal3, D-Ns-carbamoil-Lys6, llys8, D-Ala10]-GnRH, que se denomina antarelix. Además, la patente estadounidense n.° 5.296.468 da a conocer el diseño y la síntesis de varios antagonistas de GnRH en los que las cadenas laterales de residuos seleccionados se hacen reaccionar para crear restos cianoguanidino, algunos de los cuales se convierten posteriormente de manera espontánea en un heterociclo deseado, por ejemplo, un 3-amino- 1,2,4-triazol(atz). Tales restos cianoguanidino se construyen en el grupo omega-amino en una cadena lateral de aminoácido, tal como lisina, ornitina, 4-aminofenilalanina (4Aph) o una versión de cadena extendida de la misma, tal como 4-aminohomofenilalanina (4Ahp). Los antagonistas de GnRH que tienen tales aminoácidos significativamente modificados o no naturales en las posiciones 5 y 6 presentan buena potencia biológica, y los que se construyen en Aph se considera generalmente que son particularmente potentes. Uno que es especialmente útil es la azalina B, es decir, [Ac-D-2Nal1, D-4CIPhe2, D-3Pal3, 4Aph(atz)5, D-4Aph(atz)6, ILys8, D-Ala10]-GnRH. La patente estadounidense n.° 5.506.207 da a conocer antagonistas de GnRH biopotentes con cadenas laterales de fenllalanina aciladas, sustituidas con amino de residuos en las posiciones 5 y 6; un decapéptido de este tipo es acilina, es decir, [Ac-D- 2Nal1, D-4CIPhe2, D-3Pal3, 4Aph(Ac)5, D-4Aph(Ac)6, ILys8, D-Ala10]-GnRH. A pesar de las atractivas propiedades de este grupo de antagonistas de GnRH, la investigación ha continuado para generar antagonistas de GnRH mejorados adicionalmente todavía, particularmente los... [Seguir leyendo]

1.	Composición que comprende degarelix para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata en un sujeto identificado como estando en riesgo de enfermedad cardiovascular.
2.	Composición que comprende degarelix para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata en un sujeto, habiéndose identificado el sujeto como que tiene una probabilidad aumentada de desarrollar una enfermedad o un trastorno cardiovascular.
3.	Composición para su uso según la reivindicación 1 ó 2, para la administración a una dosis inicial de degarelix de 160 a 320 mg; y a una dosis de mantenimiento de 60 a 160 mg, una vez cada de 20 a 36 días posteriormente.
4.	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, para la administración a una dosis inicial de degarelix de aproximadamente 240 mg; y a una dosis de mantenimiento de aproximadamente 80 mg de degarelix una vez cada aproximadamente 28 días de tratamiento.
	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de un sujeto con un nivel de colesterol mayor de o igual a 4 mmol/l.
6.	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de un sujeto que tiene un indicador de riesgo aumentado y/o alto de enfermedad cardiovascular.
7.	Composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el indicador de riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular es uno o más de hipertensión arterial, nivel alto de colesterol-lipoproteína de baja densidad, nivel bajo de colesterol-lipoproteína de alta densidad, nivel alto de glucosa en suero y
	fumador habitual.
8.	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de un sujeto con tensión arterial mayor de o igual a 130/85 mm Hg.
9.	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de un sujeto que fuma cigarrillos diariamente.
10.	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de un sujeto con un nivel de colesterol-lipoproteína de baja densidad mayor de o igual a aproximadamente 160 mg/dl y/o un nivel de colesterol-lipoproteína de alta densidad menor de 35 mg/dl.
11.	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, para el tratamiento de un sujeto con un nivel de glucosa en ayunas mayor de aproximadamente 120 mg/dl.
12.	Composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el indicador de alto riesgo de enfermedad cardiovascular es uno o más de nivel alto de proteína C reactiva (CRP) en suero, nivel alto de homocisteína en suero, nivel alto de fibrinógeno en suero y nivel alto de lipoproteína (a) (Lp(a)) en suero.
13.	Composición para su uso según la reivindicación 12, para el tratamiento de un sujeto con uno o más de: un nivel de proteína C reactiva mayor de 3 mg/dl; un nivel de homocisteína en suero mayor de 30 pmol/l; un
	nivel de fibrinógeno en suero mayor de 7,0 g/l; y un nivel de Lp(a) en suero mayor de 30 mg/dl.
14.	Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la enfermedad o el trastorno cardiovascular es soplo cardiaco, bloqueo auriculoventricular o isquemia miocárdica.