Maleato de 6-amino-2-{[(1s)-1-metilbutil]-oxi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.

Un compuesto que es la 6-amino-2-{[(1S)-1-metilbutil]-oxi}-9-[5-(1-piperidinil)-pentil]-7,

9-dihidro-8H-purin-8-ona:**Fórmula**

en la forma de una sal de maleato.

Maleato de 6-amino-2-{[ (1s) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) pentil]-7, 9-dihidro-8h-purin-8-ona Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen, a su uso en el tratamiento de diversos trastornos, en particular enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, por ejemplo, rinitis alérgica y asma, enfermedades infecciosas, cáncer, y como adyuvantes de vacunas.

Los vertebrados son constantemente amenazados por la invasión de microorganismos, y han evolucionado mecanismos de defensa inmunitaria para eliminar los patógenos infecciosos. En los mamíferos, este sistema inmunológico comprende dos ramificaciones; inmunidad innata e inmunidad adquirida. La primera línea de defensa del huésped es el sistema inmunológico innato, el cual es mediado por los macrófagos y las células dendríticas. La inmunidad adquirida involucra la eliminación de los patógenos en las etapas tardías de la infección y también hace posible la generación de la memoria inmunológica. La inmunidad adquirida es altamente específica, debido al vasto repertorio de linfocitos con receptores específicos del antígeno que han experimentado una reconfiguración de los genes.

Originalmente se pensaba que la respuesta inmunitaria innata no era específica, pero ahora se sabe que es capaz de discriminar entre los patógenos propios y una variedad de patógenos. El sistema inmunológico innato reconoce los microbios por medio de un número limitado de receptores de reconocimiento del patrón (PRRs) codificados por la línea germinal, los cuales tienen un número de características importantes.

Los receptores tipo Toll (TLRs) son una familia de diez receptores de reconocimiento de patrón (PRRs) descritos en el hombre. Los receptores tipo Toll (TLRs) son expresados predominantemente por las células inmunes innatas en donde su función es monitorear el medio ambiente para detectar los signos de infección y, sobre su activación, movilizar los mecanismos de defensa que tienen como objetivo la eliminación de los patógenos invasores. Las respuestas inmunitarias innatas tempranas desencadenadas por los receptores tipo Toll (TLRs) limitan la propagación de la infección, mientras que las citoquinas pro-inflamatorias y las quimiocinas que inducen, conducen al reclutamiento y la activación de las células presentadoras de antígeno, las células-B, y las células-T. Los receptores tipo Toll (TLRs) pueden modular la naturaleza de las respuestas inmunitarias adaptables para dar una protección apropiada por medio de la activación de las células dendríticas y la liberación de citoquina (Akira S. y colaboradores, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680) . El perfil de la respuesta que se ve de los diferentes agonistas de los receptores tipo Toll (TLRs) depende del tipo de célula activada.

TLR7 es un miembro del subgrupo de receptores tipo Toll (TLRs) (TLRs 3, 7, 8, y 9) , localizado en el compartimiento endosomal de las células que se han llegado a especializar para detectar los ácidos nucleicos no propios. TLR7 tiene una función clave en la defensa anti-viral por medio del reconocimiento del ssARN (Diebold S.S. y colaboradores, Science, 2004: 303, 1529-1531; y Lund J. M. y colaboradores, PNAS, 2004: 101, 5598-5603) . El TLR7 tiene un perfil de expresión restringido en el hombre, y es expresado predominantemente por las células-B y las células dendríticas plasmacitoides (pDCs) , y hasta un menor grado, por los monocitos. Las células dendríticas plasmacitoides (pDCs) son una población única de células dendríticas derivadas de linfoides (del 0, 2 al 0, 8 por ciento de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) ) , que son las células productoras de interferón tipo I primarias que secretan altos niveles de interferón-alfa (IFNα) y de interferón-beta (IFNÃ?) en respuesta a las infecciones virales (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306) .

Las enfermedades alérgicas están asociadas con una respuesta inmunitaria sesgada por Th2 a los alergenos. Las respuestas de Th2 están asociadas con niveles elevados de IgE, que, por medio de sus efectos sobre los mastocitos, promueve una hipersensibilidad a los alergenos, lo cual da como resultado los síntomas que se ven, por ejemplo, en la rinitis alérgica. En los individuos sanos, la respuesta inmunitaria a los alergenos está más equilibrada con una respuesta mixta de Th2/Th1 y de células-T reguladoras. Se ha demostrado que los ligandos de TLR7 reducen la citoquina Th2 y mejoran la liberación de la citoquina Th1 in vitro, y mitigan las respuestas inflamatorias de tipo Th2 en los modelos alérgicos de pulmón in vivo (Fili L. y colaboradores, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Moisan J. y colaboradores, Am. J. Physiol. Pulmón Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995; Tao y colaboradores, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648) . Por consiguiente, los ligandos de TLR7 tienen el potencial para reequilibrar la respuesta inmunitaria que se ve en los individuos alérgicos, y conducen a la modificación de la enfermedad.

Centrales para la generación de una respuesta inmunitaria innata efectiva en los mamíferos, son los mecanismos que provocan la inducción de interferones y de otras citoquinas que actúan sobre las células con el objeto de inducir un número de efectos. Estos efectos pueden incluir la activación de la expresión genética anti-infecciosa, la activación de la presentación del antígeno en las células para impulsar una fuerte inmunidad específica del antígeno y la promoción de la fagocitosis en las células fagocíticas.

El interferón fue primeramente descrito como una sustancia que podría proteger a las células de la infección viral (Isaacs y Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267) . En el hombre, los interferones tipo I son una familia de proteínas relacionadas codificadas por los genes sobre el cromosoma 9, y que codifican cuando menos 13 isoformas del interferón alfa (IFNα) , y una isoforma del interferón beta (IFNÃ?) . El IFNα recombinante fue el primer producto terapéutico biológico aprobado, y ha llegado a ser una terapia importante en las infecciones virales y en el cáncer. Así como la actividad anti-viral directa sobre las células, los interferones son conocidos como potentes moduladores de la respuesta inmunitaria, actuando sobre las células del sistema inmunológico.

Como una terapia de primera línea para la enfermedad por el virus de hepatitis C (HCV) , las combinaciones de interferones pueden ser altamente efectivas para reducir la carga viral y, en algunos sujetos, para eliminar la réplica viral. Sin embargo, muchos pacientes fracasan para mostrar una respuesta viral sostenida y, en estos pacientes, no se controla la carga viral. Adicionalmente, la terapia con interferón inyectado se puede asociar con un número de efectos adversos indeseados, los cuales han demostrado que afectan al cumplimiento (Dudley T. y colaboradores, Gut., 2006: 55 (9) , 1362-3) .

La administración de un compuesto de molécula pequeña que pueda estimular la respuesta inmunitaria innata, incluyendo la activación de los interferones tipo I y de otras citoquinas, podría llegar a ser una estrategia importante para el tratamiento o la prevención de enfermedades humanas, incluyendo las infecciones virales. Este tipo de estrategia inmunomoduladora tiene el potencial para identificar los compuestos que pueden ser útiles no solamente en las enfermedades infecciosas, sino que también en el cáncer (Krieg., Curr. Oncol. Rep., 2004: 6 (2) , 88-95) , en las enfermedades alérgicas (Moisan J. y colaboradores, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995) , en otras afecciones inflamatorias, tales como la enfermedad de intestino irritable (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118 (2) : 229-41) , y como adyuvantes de vacunas (Persing y colaboradores, Trends Microbiol., 2002: 10 (Suplemento 10) , S32-7) .

En los modelos animales, el imiquimod demostró actividades adyuvantes ya sea tópicamente (Adams S. y colaboradores, J. Immunol., 2008, 181: 776-84; Johnston D. y colaboradores, Vaccine, 2006, 24: 1958-65) , o bien sistémicamente (Fransen F. y colaboradores, Infect. Immun., 2007, 75: 5939-46) . También se ha demostrado que el resiquimod y otros agonistas de TLR7/8 relacionados exhiben una actividad adyuvante (Ma R. y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361: 537-42; Wille-Reece U. y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 2005, 102: 15190-4; Wille-Reece U. y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2006045885 A1) .

Los mecanismos que conducen a la inducción de los interferones tipo I son entendidos sólo parcialmente. Un... [Seguir leyendo]

1, Un compuesto que es la 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona:

NH2

H

N

N

O

N

O

N

en la forma de una sal de maleato.

2, Un compuesto que es la 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, en la forma de una sal de maleato, para su uso en terapia.

3, Un compuesto que es la 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, en la forma de una sal de maleato, para su uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas y de otras afecciones inflamatorias, enfermedades infecciosas, y cáncer.

4, Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la enfermedad inflamatoria o alérgica es rinitis alérgica.

5, Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la enfermedad inflamatoria o alérgica es asma.

6, Un adyuvante de vacuna, que comprende un compuesto que es 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, en la forma de una sal de maleato.

7, Una composición inmunogénica, que comprende un antígeno o una composición de antígeno y un compuesto que es 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, en la forma de una sal de maleato.

8, Una composición de vacuna, que comprende un antígeno o una composición de antígeno y un compuesto que es la 6amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, en la forma de una sal de maleato.

9, El uso de un compuesto que es 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, en la forma de una sal de maleato, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades alérgicas y otras afecciones inflamatorias, las enfermedades infecciosas, y cáncer.

10, El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad inflamatoria o alérgica es rinitis alérgica.

11, El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad inflamatoria o alérgica es asma.

12, Una composición farmacéuticaque comprende un compuesto que es 6-amino-2-{[ (1S) -1-metilbutil]-oxi}-9-[5- (1piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona, en la forma de una sal de maleato, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

13, Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que se administra mediante administracional 30 intranasal o inhalada..

FIG. 1 Difractograma de XRPD de la 6-amino-2-{[ (1S) -1-metil-butil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona (Ejemplo de Referencia 1)

FIG. 2

Termograma de DSC de la 6-amino-2-{[ (1S) -1-metil-butil]-oxi}-9-[5- (1-piperidinil) -pentil]-7, 9-dihidro-8H-purin-8-ona

FIG. 3

Difractograma de XRPD de la 6-amino-2-{