Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo.

Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,

4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}metilcarbamato de metilo de la fórmula**Fórmula**

caracterizado porque el producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se disuelve en dimetilsulfóxido y el {4,6- diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano generado con ello de la fórmula**Fórmula**

se aísla y el dimetilsulfóxido se elimina de nuevo a continuación por ebullición en un disolvente farmacéuticamente aceptable.

Procedimiento para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5il}metilcarbamato de metilo La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I)

OH3C

CH3

N

OH2N

NH2

N

N

N

N

N

F

(I) .

En el procedimiento para la purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I) para el uso como sustancia farmacéuticamente activa se aísla {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin10 5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1:1) , es decir, un compuesto de la fórmula (II)

OH3C

CH3

N

O

H2N O

NH2N

SN

CH3H3C

N

N

N F

(II)

como intermedio o se produce en este procedimiento de purificación como intermedio, dado el caso presente en una mezcla.

El compuesto de la fórmula (I) actúa como estimulante de la guanilato ciclasa soluble y puede usarse como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos de la perfusión periféricos, para impedir reestenosis tal

como después de terapias trombolíticas, angioplastias percutáneas transluminales (PTA) , angioplastias coronarias percutáneas transluminales (PTCA) , operaciones de derivación, así como para el tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital tales como por ejemplo hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertonía pulmonar, gastroparesia e incontinencia.

La preparación del compuesto de la fórmula (I) y su purificación son básicamente conocidas. En el documento WO 25 03/095451 se describe la preparación del compuesto de la fórmula (I) por la ruta siguiente.

(III) (IV)

(IV) (VI)

(VI) (I)

A este respecto, primero se disocia la 2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-5-[ (E) -fenildiazenil]pirimidin4, 6-diamina de la fórmula (III) mediante hidrogenación catalítica y el compuesto de trisamino resultante se aísla como triclorhidrato de 2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-4, 5, 6-pirimidintriamina de la fórmula (IV) . 10 Este triclorhidrato se hace reaccionar después con el éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V) dando 4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de la fórmula (VI) en piridina como disolvente. Alternativamente, se describe en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 que el compuesto de trisamino se aísla como triclorhidrato y a continuación se produce la base libre de HCl agitando con solución acuosa de NaHCO3 y la base libre se hace reaccionar con el éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V) , dando el 15 compuesto de la fórmula (VI) en piridina como disolvente. Después se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con yoduro de metilo de la fórmula (VII) en presencia de una base, dando el producto bruto del compuesto de la fórmula (I) . La purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se realiza según la indicación experimental del ejemplo 8 del documento WO 03/095451 y la descripción semejante de ChemMedChem 2009, 4, 853-865, con agitación del producto bruto con diclorometano/THF, aislamiento intermedio del producto agitado con diclorometano/THF por filtración, ebullición del sólido aislado en metanol, aislamiento intermedio por filtración del

sólido sometido a ebullición en metanol, disolución del sólido en una mezcla de dioxano, diclorometano y metanol en presencia de carbón activo, filtración del carbón activo a través de tierra de diatomeas o celite, concentración de la solución filtrada a sequedad, agitación del sólido concentrado a sequedad con metanol, aislamiento por filtración del sólido agitado con metanol y (no descrito en el documento WO 03/090945451 en el ejemplo 8 ni en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 pero necesario objetivamente) secado. Alternativamente, es posible una purificación de un producto bruto concentrado a sequedad del compuesto de la fórmula (I) mediante cromatografía preparativa (RP-HPLC) con malos rendimientos.

Esta síntesis y las purificaciones tienen una serie de desventajas que son muy desfavorables para una realización a escala industrial. Particularmente desventajosos son los procedimientos de purificación del producto bruto de la fórmula (I) . Una purificación eficaz es de necesidad obligada para el uso como principio activo farmacéutico. La purificación descrita usando RP HPLC, es decir, la purificación cromatográfica, representa un procedimiento de laboratorio que puede llevarse a cabo a escala industrial solamente de un modo muy costoso. Además, el rendimiento mencionado de sólo un 29 % para la etapa de síntesis hasta dar el producto bruto de la fórmula (I) y su purificación es muy reducido. El procedimiento de preparación y purificación alternativo es muy complicado. Contiene, en total, 5 aislamientos de sólido (2 concentraciones a sequedad y 3 filtraciones) , siendo, como ya se ha mencionado anteriormente, las concentraciones a sequedad a escala industrial muy desfavorables. En total, para la realización de un paso químico, es muy desventajosa una cifra de 5 aislamientos de sólido para la preparación y purificación de un principio activo farmacéutico a escala industrial.

Por lo tanto, objetivo consistía en encontrar un procedimiento simplificado que pudiese realizarse de un modo seguro y ventajoso también a escala industrial y que proporcionase un principio activo con un alto rendimiento y una alta pureza con calidad farmacéuticamente aceptable. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora un procedimiento para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I)

OH3C

Me N

OH2N

NH2N N

N N

N

F

(I)

para su uso como principio activo farmacéutico. Este procedimiento nuevo se diferencia de los procedimientos conocidos hasta la fecha en el punto siguiente:

La purificación del producto bruto de la fórmula (I) para el uso como principio activo farmacéutico se realiza a través del compuesto {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilosulfinildimetano (1:1) , es decir, un compuesto de la fórmula (II) como intermedio aislado o que se produce en una mezcla OH3C

CH3

N

O

H2N O

NH2N

SN

CH3H3C

N

NN

F (II) . Esta diferencia posibilita la superación de las desventajas de los procedimientos conocidos hasta la fecha y un

principio activo con un alto rendimiento y de alta pureza con una calidad farmacéuticamente aceptable.

A continuación se describe detalladamente el procedimiento según la invención para la purificación del compuesto de la fórmula (I) con el producto intermedio de la fórmula (II) .

Purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I)

El producto bruto de la fórmula (I) se purifica según la invención para el uso como principio activo farmacéutico. Para ello, primeramente, se genera una mezcla que contiene el compuesto de la fórmula (II) como producto intermedio en proporciones elevadas.

O O H3CH3C CH3

CH3 N

NO

O O H2NH2N NH2 S NH2O

H3C CH3 N NSN H3C CH3

N

N N

NNN FF

(I) (producto bruto) (II)

Para ello se disuelve el producto bruto de la fórmula (I) en DMSO, dado el caso en presencia de un disolvente simple farmacéuticamente aceptable de la clase de las cetonas, éteres, ésteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5il}metilcarbamato de metilo de la fórmula caracterizado porque el producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se disuelve en dimetilsulfóxido y el {4, 6diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano generado con ello de la fórmula se aísla y el dimetilsulfóxido se elimina de nuevo a continuación por ebullición en un disolvente farmacéuticamente 10 aceptable.

2. {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilosulfinildimetano de la fórmula