Un procedimiento para la fabricación de SNAC (SALCAPROZATO SÓDICO).

Un procedimiento para sintetizar el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico,

el cual comprende la etapa de:

hidrolizar el éster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxaziniloctanóico, m 5 ediante el mezclado del éster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxaziniloctanóico, con hidróxido sódico, agua, y un miembro seleccionado de entre el grupo consistente en el ácido etilendiaminotetraacético, el ácido ascórbico, el NaHSO3, y la trifenilfosfina

Un procedimiento para la fabricación de SNAC (SALCAPROZATO SÓDICO)

La presente invención, proporciona nuevos procedimientos para la síntesis de ácido N-(8-[2-h¡drox¡benzo¡lj- amino)caprílico, y de sus sales de sodio.

Las preparaciones generales del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprfl¡co, (SNAC), se presentan en el documento de patente estadounidense US n° 5.65.386, y en la publicaciones Internaciones de patente nWO / 46 182 y WO / 59 863.

El término SNAC, tal y como se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente,, ser refiere al ácido N-(8-[2- hidroxibenzoil]-amino)capríllco, y a las sales de éste, farmacéuticamente aceptable, incluyendo a las sales disódicas. El término ácido libre SNAC, tal y como se utiliza aquí, en este documento, se refiere al ácido N-(8-[2- hidroxibenzoil]-amino)capríllco. A menos de que se anote de otro modo, el término SNAC, se refiere a todas las formas de SNAC, incluyendo a las formas amorfas y polifórmicas del SNAC, tales como las consistentes en el SNAC trlhidratado, y en aquéllas las cuales se describen en los documentos de patente estadounidense con los números de serie US 6 / 619 418 y US 6 / 569.476, ambas de las cuales, en la extensión necesaria, y las cuales se incorporan aquí, en este documento, a título de referencia.

El término cantidad terapéuticamente efectiva, con respecto a un bifosfonato, significa, tal y como se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente,, una cantidad de compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste, la cual es efectiva para tratar, para prevenir o par aliviar o mejorar los síntomas, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con un portador o soporte, tal como el consistente en el SNAC

El término alrededor de o aproximadamente tal como éste se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente,, significa un rango de error aceptable, para el valor particular, según se determina por parte de una persona comúnmente experta en el arte especializado de la técnica, el cual dependerá, en parte, se cómo se mide o se determina el valor, a saber, de las limitaciones del sistema de medición. Así, por ejemplo, el término alrededor de (o aproximadamente), puede significar dentro de 1 ó más de 1 desviaciones estándar, por práctica en el arte especializado de la técnica. De una forma alternativa, alrededor de (o aproximadamente), con respecto a las formulaciones, puede significar un rango correspondiente a un valor que va hasta un porcentaje del 1%, siendo, dicho rango, el correspondiente a un valor que va hasta un porcentaje del 5%.

El término una cantidad efectiva para facilitar la absorción del bisfosfonato, en el tracto gastrointestinal, de tal forma que, el bisfosfonato, sea terapéuticamente efectivo, tal y como éste se aplica al SNAC o sus sales, significa, del modo que se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, una cantidad del portador o soporte, la cual incrementa la absorción del bisfosfonato en el tracto intestinal, de tal forma que reduzca la cantidad de bisfosfonato, si se compara con la cantidad de bisfosfonato que se requiere si se administra solo, para lograr un efecto terapéutico.

El término bisfosfonato se encuentra presente en una cantidad que no es terapéuticamente efectiva, cuando el bisfosfonato se administra oralmente, solo, tal y como éste se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, significa una cantidad de un bisfosfonato, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, la cual no es efectiva para tratar, para aliviar o para mejorar los síntomas de la enfermedad. Así, por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de ibandronato, para el tratamiento de la osteoporosis, es la correspondiente a un valor correspondiente a un rango comprendido dentro de unos márgenes que van desde los 2,5 mg diarios, a los 15 mg mensuales, según se mide, con referencia al peso del ácido libre. Las cantidades de ibandronato que sena inferiores a la cantidad anteriormente mencionada, arriba, para sus respectivos períodos de dosificación, no se considerará como siendo una terapéuticamente efectiva. Cuando el bisfosfonato se administra oralmente, solo, significa, tal y como éste se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, el hecho de que, el bisfosfonato, no se administra, oralmente, con un agente, el cual facilite la absorción del bisfosfonato, en el tracto gastrointestinal. Este término, no excluye a los aditivos convencionales normalmente incluidos en tales tipos de formulaciones, los cuales incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, a la lactosa monohidratada, a la croscarmelosa sódica, a la povidona (polivinilpirrolidona), al estearilfumarato sódico, y por el estilo. Las formas preferidas de dosificación oral son, las tabletas, siendo las mayormente preferidas, las tabletas las cuales contienen povidona.

El término farmacéuticamente aceptable, tal como un portador o soporte farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable, etc., tal y como se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, significa el hecho de que ser farmacéuticamente aceptable y substancialmente no tóxico, para el sujeto al cual se le administra el compuesto particular.

El término sal farmacéuticamente aceptable, tal y como se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, se refiere a sales de adición de ácidos, convencionales, o a sales de adición de ácidos, convencionales, las cuales retienen la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención, y que se encuentran formadas por ácidos orgánicos o inorgánicos, no tóxicos, o por bases orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Los

ejemplos de las sales de adición de ácidos, incluyen a aquéllas derivadas de los ácidos inorgánicos, tales como los consistentes en el ácido clorhídrico el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácidos fosfórico, y el ácido nítrico, y también incluyen a aquellas sales derivadas de los ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido maléico, el ácido láctico, el ácido fumárico y por el estilo. Los ejemplos de las sales de adición de bases, incluyen a aquéllas sales derivadas de los compuestos consistentes en el hidróxido amónico, el hidróxido potásico, el hidróxido sódico, y el hidróxido de amonio cuaternario, tal como, por ejemplo, el hidróxido tetrametilamónico. La modificación química de un compuesto farmacéutico (como por ejemplo, un fármaco), en una sal, es una técnica que se conoce bien, por parte de los químicos farmacéuticos, para la obtención de estabilidad física y química, una higroscopicidad y una solubilidad, de los compuestos. Véase, a dicho efecto, por ejemplo, el trabajo de H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, - Sistemas de dosificación farmacéutica y sistemas de suministro de fármacos (6a Edición, 1995) en las páginas. 196 y 1456-1457.

El término cuerpo de color, tal y como se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, significa una impureza, la cual imparte un color, a una substancia. Los cuerpos de color, pueden existir en unas cantidades tan pequeñas como las correspondientes a pequeñas parte por billón, y todavía afectar al color de la substancia.

El término profármaco, tal y como se utiliza aquí, en este documento de solicitud de patente, se refiere a compuestos los cuales experimentan una biotransformación, previamente a exhibir sus efectos farmacológicos. La modificación química de los fármacos, para superar los problemas farmacéuticos, se ha denominado, también, latenciación de fármacos. La latenciación, es la modificación química de un compuesto biológicamente activo, para formare un nuevo compuesto, el cual, después de un ataque enzimático in vivo, liberará el compuesto progenitor (compuesto original). Las modificaciones químicas del compuesto progenitor u original, son tales que, el cambio de las propiedades físico-químicas, afectarán a la absorción, a la distribución y al metabolismo enzimático. La definición de latenciación de fármacos, se ha extendido, también, para incluir a la regeneración enzimática del compuesto progenitor u original. La regeneración, tiene lugar como una consecuencia hidrolítica, disociativa, y otras reacciones, las cuales no se encuentran necesariamente mediatizadas por enzimas. Los términos consistentes en profármacos, fármacos latenciados, y derivados bio-reversibles, se utilizan de una forma intercambiable. A título de referencia, la latenciación, implica... [Seguir leyendo]

1.- Un procedimiento para sintetizar el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, el cual comprende la etapa de:

hidrolizar el áster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxazin¡loctanó¡co, mediante el mezclado del áster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxazin¡loctanó¡co, con hidróxido sódico, agua, y un miembro seleccionado de entre el grupo consistente en el ácido etilendiaminotetraacético, el ácido ascórbico, el NaHSC>3, y la trifenilfosfina.

2.- Un procedimiento para sintetizar el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, el cual comprende la etapa de:

hidrolizar el áster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxazin¡loctanó¡co, mediante el mezclado del áster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxazin¡loctanó¡co, con hidróxido sódico, y agua previamente hervida.

3.- El procedimiento de la reivindicación 1, el cual comprende, adicionalmente, la etapa de mezclar acetona y ácido clorhídrico, con el citado áster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxazin¡loctanó¡co, con hidróxido sódico, agua, y un miembro seleccionado de entre el grupo consistente en el ácido etilendiaminotetraacético, el ácido ascórbico, el NaHSC>3, y la trifenilfosfina.

4.- El procedimiento de la reivindicación 2, el cual comprende, adicionalmente, la etapa de mezclar acetona y ácido clorhídrico, con el citado áster etílico del ácido 2,4-dioxo-1,3-benzoxaziniloctanóico, con hidróxido sódico, y agua previamente hervida.

5.- Un procedimiento para sintetizar el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, el cual comprende:

mezclar el ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, suspendido en 2-propanol, con hidróxido sódico, para formar una solución de sal sódica del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico.

6.- El procedimiento de la reivindicación 5, el cual comprende, adicionalmente, las etapas de añadir 2-propanol adicional, a la citada solución, sembrar la citada solución de la sal sódica del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]- amino)caprílico, con sal sódica cristalina del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, para provocar el que, la citada sal sódica del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico, precipite hacia fuera de la citada solución y, a continuación, añadir más 2-propanol, a la citada solución.

7 - El procedimiento de la reivindicación 5, en donde, la citada sal sódica, cristalina, del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]- amino)caprílico, es las sal sódica, anhidra, del ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]-amino)caprílico.