Procedimiento para la fabricación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles.

Procedimiento para la preparación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles de fórmula (I)**Fórmula**

en la cual R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

que comprende la reacción de difluoroacetoacetatos de alquilo de fórmula (II)**Fórmula**

en la cual R2 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado

con alquilhidrazinas de fórmula (III)

NH2-NH-R1 (III) en presencia de un ácido orgánico y de un disolvente.

Procedimiento para la fabricación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles, que son intermedios valiosos para la producción de fungicidas.

Los 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles son unidades importantes para la preparación de principios activos para la protección de cultivos; estos se preparan generalmente mediante la reacción de beta-ceto ésteres con alquilhidrazinas. Esto generalmente forma dos regioisómeros, lo que conduce a una disminución del rendimiento. Por ejemplo, Takahashi y col. describen en el documento US2005/256004 A1 la reacción de difluoroacetoacetato con monometilhidrazina (MMH) para dar 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-5-ol en presencia de HCl concentrado en etanol con un rendimiento de tan sólo el 33, 3 %.

Otro procedimiento para la preparación de 1-alquil-3-polifluoroalquil-5-hidroxipirazoles fue descrito por Hamper y col. en J. Fluorine Chemistr y , 1990, vol. 48, pág. 123-131. Los ésteres de perfluoroalquilacetileno utilizados como materiales de partida son, sin embargo, caros y no están comercialmente disponibles.

El documento WO 2007/013536 describe la síntesis de derivados de 5-hidroxi-1-alquilpirazoles por reacción de betaceto ésteres que contienen CF3-, por ejemplo, con alquilhidrazinas en presencia de un ácido. Esto logró la regioselectividad de 82:17 a 98:2. Los procedimientos descritos en la técnica anterior no se pueden realizar económicamente debido a los bajos rendimientos y/o a la falta de acceso a los reactivos necesarios a escala industrial. Es, por tanto, un objetivo de la invención proporcionar un procedimiento económicamente viable que permita la preparación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazol a escala industrial.

Ahora se ha encontrado que los hidroxi-1-alquil-3-difluorometilpirazoles de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

en la cual R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado se obtienen por reacción de difluoroacetoacetatos de alquilo de fórmula (II)

** (Ver fórmula) **

en la cual R2 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, con alquilhidrazinas de fórmula (III) en presencia de un ácido orgánico y en un disolvente. NH2-NH-R1 (III) El procedimiento de acuerdo con la invención puede ser ilustrado por el siguiente esquema de fórmulas:

** (Ver fórmula) **

Los difluoroacetoacetatos de alquilo utilizados como materiales de partida para la realización del procedimiento de acuerdo con la invención se definen en términos generales por la fórmula (II) . El radical R2 en esta fórmula (II) es preferentemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, pentilo, más preferentemente metilo y etilo.

El radical R1 es un grupo alquilo ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, preferentemente metilo y etilo.

Los ácidos orgánicos son, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético. Se da preferencia al uso de ácido fórmico y ácido acético.

Los difluoroacetoacetatos de alquilo de fórmula (II) y las alquilhidrazinas de fórmula (III) son conocidos y están disponibles comercialmente.

Se considera sorprendente que la reacción de difluoroacetoacetatos de alquilo con alquilhidrazinas en presencia de un ácido procede incluso a bajas temperaturas regioselectivamente dando el derivado de pirazol 1-sustituido deseado, mientras que el derivado de pirazol 2-sustituido regioisomérico no se forma.

En este contexto, "regioselectivo" significa que se forma menos de 5 %, preferentemente menos de 1 %, más preferentemente menos de 0, 1 %, del regioisómero no deseado.

Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento de acuerdo con la invención pueden variar dentro de un intervalo de 0 º C a 60 º C. Se da preferencia a trabajar a temperaturas de 20 º C a 40 º C, de forma especialmente se da preferencia a trabajar a temperatura ambiente.

Dependiendo de la reactividad de los reactivos, el tiempo de reacción puede ser de hasta 30 horas, aunque la reacción también se puede parar antes en el caso de conversión completa. Se da preferencia a tiempos de reacción de 8-20 horas.

En la realización del procedimiento de acuerdo con la invención, se utilizan generalmente entre 0, 8 y 1, 8 mol, preferentemente entre 1 y 1, 5 mol de alquilhidrazina de fórmula (III) y de 0, 1 a 1, 2 mol del ácido orgánico por mol de difluoroacetoacetato de alquilo de fórmula (II) . Las alquilhidrazinas se pueden utilizar como una sustancia o preferentemente como una solución acuosa. Por ejemplo, la metilhidrazina se utiliza como una solución de 30-40 % en agua.

Según la presente invención, es esencial que la reacción se realice en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados son: dialquiléteres, éteres cíclicos (THF, dioxanos) , diclorometano, dicloroetano o tricloroetano; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n-butironitrilo o i-butironitrilo. Se da preferencia particular al uso de metil tercbutil éter, THF, tolueno y clorobenceno.

El producto se aisló por separación de fases y eliminación del disolvente a presión reducida. También es posible convertir la solución del producto adicionalmente sin aislamiento después de la separación de fases.

El rendimiento del producto es generalmente 90-95 %, la regioselectividad 100 %

Ejemplos de preparación:

Ejemplo 1: 1-Metil-3-difluorometil-5-hidroxi-1H-pirazol

** (Ver fórmula) **

Se cargan inicialmente 166 g (1 mol) de difluoroacetoacetato de etilo en 500 ml de metil terc-butil éter y se añaden 140 g de ácido fórmico. Después de que la mezcla se haya enfriado hasta 5 º C, se añaden 119 g de metilhidrazina en solución acuosa al 40 %. La mezcla se agita a 22 º C durante otras 20 h. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con 200 ml de agua y se seca sobre MgSO4. Después de que el disolvente se ha eliminado a presión reducida, se obtienen 148 g del producto como un sólido amarillo con un punto de fusión de 133 º C y una pureza de 95 %. Rendimiento 95 %.

Ejemplo 2: 1-Metil-3-difluorometil-5-hidroxi-1H-pirazol Se cargan inicialmente 166 g (1 mol) de difluoroacetoacetato de etilo en 500 ml de metil terc-butil éter y se añaden 60 g de ácido acético. Después de que la mezcla se haya enfriado hasta 5 º C, se añaden 119 g de metilhidrazina en solución acuosa al 40 %. La mezcla se agita a 22 º C durante otras 20 h. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con 200 ml de agua y se seca sobre MgSO4. Después de que el disolvente se ha eliminado a presión reducida, se obtienen 140 g del producto como un sólido amarillo con un punto de fusión de 133 º C y una pureza de 96 %. Rendimiento 91 %.

Ejemplo 3: La reacción de acuerdo con el documento WO 2007/013536

Se cargan inicialmente 166 g (1 mol) de difluoroacetoacetato de etilo en 400 ml de ácido acético. La mezcla se enfría hasta 5 º C y se añaden 119 g de metilhidrazina en solución acuosa al 40 %. La mezcla se agita a 22 º C durante otras 20 h. La CL-EM muestra un 55 % de área del producto, 15 % de área del isómero 2-metil-3-difluorometil-5hidroxi-1H-pirazol y 30 % de área de numerosos subproductos.

1. Procedimiento para la preparación de 1-alquil-3-difluorometil-5-hidroxipirazoles de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

en la cual R1 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, que comprende la reacción de difluoroacetoacetatos de alquilo de fórmula (II)

** (Ver fórmula) **

en la cual R2 es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado con alquilhidrazinas de fórmula (III) NH2-NH-R1 (III) 10 en presencia de un ácido orgánico y de un disolvente.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido orgánico se selecciona entre ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluoroacético.

3. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el difluoroacetoacetato de alquilo de fórmula (II) se selecciona entre difluoroacetoacetato de metilo y difluoroacetoacetato de etilo.

4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la alquilhidrazina de fórmula (III) se selecciona entre metilhidrazina y etilhidrazina.

5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se utilizan entre 0, 8 y 1, 8 mol de la alquilhidrazina de fórmula (III) y de 0, 1 a 1, 2 mol del ácido orgánico por mol del difluoroacetoacetato de alquilo de fórmula (II) .

6. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente se selecciona entre dialquiléteres, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, dicloroetano o tricloroetano; acetonitrilo, propionitrilo, nbutironitrilo o i-butironitrilo, metil terc-butil éter, tolueno y clorobenceno.

7. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente es metil terc-butil éter.