Inhibidores macrocíclicos de JAK.

Un compuesto de Fórmula I

en el que:

Q es fenilo o heteroarilo,

opcionalmente sustituido con uno o más Q';

Q' es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6; Q1 es O o C(Q1')2;

cada Q1' es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6;

Q2 es (C(Q2')2)n, N(Q2"), o C(Q2')2C(Q2')2;

cada Q2' es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6,

o Q2"y Q3' juntos forman un anillo heterocíclico;

n es 2, 3 ó 4;

Q3 es O, N (Q3'), C(Q3')2, carbociclilo o heterociclilo;

cada Q3'es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, fenilo, bencilo, o haloalcoxi C1-6;

o ambos Q3' juntos forman un anillo carbocíclico espirocíclico o anillo heterocíclico; y

Q4 es C(≥O) o S(≥O)2;

con la condición de que cuando Q2 es N(Q2"), entonces Q3 no es N(Q3'),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores macrocíclicos de JAK.

La presente invención está relacionada con el uso de nuevos inhibidores de JAK macrocíclicos que selectivamente 5 benefician a una amplia variedad de pacientes. Se proporcionan en este documento nuevos compuestos macrocíclicos para su uso en el tratamiento de condiciones en las que se dirige para inhibir JAK3 y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

La patente WO2005030776 describe derivados de pirazolopirrol como inhibidores de proteína quinasa. 10

Las proteínas quinasas constituyen una de las mayores familias de enzimas humanas y regulan muchos procesos diferentes de señalización mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas; particularmente las tirosina quinasas fosforilan proteínas sobre la porción alcohol de los residuos de tirosina. La familia de la tirosina quinasa incluye miembros que controlan el crecimiento celular, la migración, y diferenciación. La actividad quinasa anormal 15 está implicada en una variedad de enfermedades humanas incluyendo el cáncer, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Dado que las proteínas quinasas se encuentran entre los reguladores clave de la señalización celular que proporcionan un medio para modular la función celular con inhibidores de molécula pequeña de la actividad quinasa y así hacer buenas dianas para el diseño de fármacos. Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por la quinasa, también son útiles los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad quinasa para la 20 investigación de procesos de señalización celular y la identificación de otras dianas celulares de interés terapéutico.

Las JAK (quinasas de Janus) son una familia de proteína tirosina quinasas citoplasmáticas que incluye JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las JAK está preferentemente asociada con la porción intracitoplasmática de los receptores de citoquinas discretos (Annu. Rev. Immunol. 16 (1998) , pp. 293-322) . Las JAK se activan después de la 25 unión del ligando e inician la señalización mediante la fosforilación de los receptores de citoquinas que, per se, están desprovistos de actividad intrínseca de quinasa. Esta fosforilación crea sitios de unión en los receptores para otras moléculas conocidas como proteínas STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) y las JAK fosforiladas se unen a varias proteínas STAT. Las proteínas STAT, son proteínas de unión al DNA activadas mediante la fosforilación de residuos de tirosina, y funcionan como moléculas de señalización y factores de 30 transcripción y, finalmente, se unen a secuencias específicas de DNA presentes en los promotores de genes respondedores a citoquinas (Leonard et al., (2000) , J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888) .

La señalización JAK / STAT está implicada en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante (aloinjerto) , artritis reumatoide, 35 esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, así como en forma sólida y neoplasias malignas hematológicas, tales como leucemia y linfomas.

Por lo tanto, las JAK y STAT son componentes de múltiples vías de transducción de señales potencialmente entrelazadas (Oncogene 19 (2000) , pp. 5662-5679) , lo que indica la dificultad de dirigirse específicamente a un 40 elemento de la vía de JAK-STAT sin interferir con otras vías de transducción de señales.

Las quinasas JAK, incluyendo JAK3, se expresan abundantemente en células leucémicas primarias en los niños con leucemia linfoblástica aguda, la forma más común de cáncer infantil, y los estudios han correlacionado la activación STAT en ciertas células con las señales que regulan la apoptosis (Demoulin et al., (1996) , Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; 45 Jurlander et al., (1997) , Blood 89: 4146-52; Kaneko et al., (1997) , Clin. Exp. Immun. 109: 185-193, y Nakamura et al., (1996) , J. Biol. Chem. 271: 19483-8) . También se sabe que son importantes para la diferenciación, la función y supervivencia de linfocitos. JAK3 en especial desempeña un papel esencial en la función de los linfocitos, macrófagos y mastocitos. Dada la importancia de esta quinasa JAK, los compuestos que modulan la vía de JAK, incluidos los selectivos para JAK3, pueden ser útiles para tratar enfermedades o condiciones en las que está 50 implicada la función de los linfocitos, macrófagos, o mastocitos (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Trasplant 4: 51-57; Changelian (2003) Science 302: 875-878) . Las condiciones en las que se contempla como objetivo la vía de JAK o la modulación de las quinasas JAK, en particular la JAK3, que pueda ser terapéuticamente útiles incluyen, leucemia, linfoma, el rechazo del trasplante (por ejemplo, el rechazo de trasplante de islotes de páncreas, aplicaciones de trasplante de médula ósea (por ejemplo, enfermedad de el anfitrión versus trasplante) , enfermedades autoinmunes 55 (por ejemplo, diabetes) , e inflamación (por ejemplo, asma, reacciones alérgicas) . Las condiciones que pueden beneficiarse de la inhibición de JAK3 se discuten en mayor detalle a continuación.

Sin embargo, en contraste con la expresión relativamente omnipresente de la JAK1, JAK2 y Tyk2, la JAK3 tiene una expresión más restringida y regulada. Mientras que algunas JAK (JAK1, JAK2, Tyk2) son utilizadas por una variedad 60 de receptores de citoquinas, JAK3 es utilizada sólo por citoquinas que contienen un yc en su receptor. JAK3, por lo tanto, desempeña un papel en la señalización de citoquinas para citoquinas cuyo receptor se ha mostrado hasta la fecha que utiliza la cadena gamma común; IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. JAK1 interacciona con, entre otros, los receptores para las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-21, mientras que la JAK2 interacciona con, entre otros, los receptores para IL-9 y el TNF-alfa. Tras la unión de ciertas citoquinas con sus receptores (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-65 7, IL-9, IL-15 e IL-21) , se produce la oligomerización del receptor, lo que resulta en las colas citoplasmáticas de quinasas JAK asociadas poniéndolo en proximidad y facilitando la trans-fosforilación de residuos de tirosina en la quinasa JAK. Este transfosforilación resulta en la activación de la quinasa JAK.

Los estudios en animales han sugerido que JAK3 no sólo juega un papel crítico en la maduración de linfocitos B y T, sino que JAK3 es constitutivamente necesaria para mantener la función de las células T. La modulación de la 5 actividad inmune a través de este nuevo mecanismo puede resultar útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T tales como el rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.

En particular, la JAK3 está implicada en varios procesos biológicos. Por ejemplo, la proliferación y la supervivencia de mastocitos murinos inducida por la IL-4 y IL-9 han demostrado ser dependientes de JAK3 y señalización por 10 cadenas gamma (Suzuki et al., (2000) , Blood 96: 2172-2180) . JAK3 también juega un papel crucial en las respuestas de desgranulación de los mastocitos mediadas por el receptor IgE (Malaviya et al., (1999) , Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813) , y la inhibición de JAK3 quinasa ha demostrado prevenir las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxia (Malaviya et al., (1999) , J. Biol. Chem. 274: 27028-27038) . La inhibición de la JAK3 también ha demostrado que resulta en la supresión inmune del rechazo del aloinjerto (Kirken, 15 (2001) , Transpl. Proc. 33: 3268-3270) . Las JAK3 quinasas también están implicadas en el mecanismo involucrado en etapas tempranas y tardías de la artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., (2000) , J. Immunol. 164: 3894 a 3901) ; esclerosis lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., (2000) , Biochem. Biophys. Res. Commun. 267: 22-25) ; leucemia (Sudbeck et al., (1999) , Clin. Cancer Res. 5: 1569-82) ; micosis fungoide, una forma de linfoma de células T (Nielsen et al., (1997) , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769) ; y el crecimiento celular anormal (Yu et al., (1997) , J. 20 Immunol. 159: 5206 hasta 5210; Catlett-Falcone et al., (1999) , Immunity 10: 105-115) .

Los inhibidores de JAK3 son una terapia útil como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplantes, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de la diabetes, el cáncer, el asma, la dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad 25 de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión.

También se ha descrito la expresión no hematopoyética de JAK3, aunque el significado funcional de esta aún... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I

en el que:

Q es fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q';

Q' es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6;

Q1 es O o C (Q1') 2;

cada Q1' es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi 15 C1-6, o haloalcoxi C1-6;

Q2 es (C (Q2') 2) n, N (Q2") , o C (Q2') 2C (Q2') 2;

cada Q2' es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi 20 C1-6, o haloalcoxi C1-6,

o Q2"y Q3' juntos forman un anillo heterocíclico;

n es 2, 3 ó 4; 25

Q3 es O, N (Q3') , C (Q3') 2, carbociclilo o heterociclilo;

cada Q3'es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, fenilo, bencilo, o haloalcoxi C1-6; 30

o ambos Q3' juntos forman un anillo carbocíclico espirocíclico o anillo heterocíclico; y

Q4 es C (=O) o S (=O) 2;

con la condición de que cuando Q2 es N (Q2") , entonces Q3 no es N (Q3') ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que posee la Fórmula II: 40

en el que:

Q es fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más Q';

Q' es halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6;

Q1 es O o C (Q1') 2; 50

cada Q1' es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6;

Q2 es (C (Q2') 2) n, N (Q2") , o C (Q2') 2C (Q2') 2;

cada Q2' es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6,

o Q2"y Q3' juntos forman un anillo heterocíclico;

n es 2, 3 ó 4;

Q3 es O, N (Q3') , C (Q3') 2;

cada Q3'es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi 15 C1-6, o haloalcoxi C1-6;

o ambos Q3' juntos forman un anillo carbocíclico espirocíclico o anillo heterocíclico; y

Q4 es C (=O) o S (=O) 2; 20

con la condición de que cuando Q2 es N (Q2") , entonces Q3 no es N (Q3') ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Q es piridina.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que posee la Fórmula II:

En el que: cada uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 son independientemente C (Z’) o N;

cada Z es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6; 35

Q1 es O o C (Q1’) 2;

cada Q1’ es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6; 40

Q2 es (C (Q2’) 2) n, N (Q2") , o C (Q2’) 2C (Q2’) 2;

cada Q2’ es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, o haloalcoxi C1-6; 45

o Q2" y Q3’ juntos forman un anillo heterocíclico;

n es 2, 3, 4 o 5;

Q3 es O, N (Q3’) , C (Q3’) 2, carbociclilo, o heterociclilo;

cada Q3’ es independientemente H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, fenilo, bencilo o haloalcoxi C1-6;

o ambos Q3’ juntos forman un anillo heterocíclico o anillo carbocíclico espirocíclico; y con la condición de que cuando Q2 es N (Q2") , entonces Q3 no es N (Q3’) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q4 es C (=O) .

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q3 es C (CH3) 2 o C (CH3) (CH2CH3) .

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q1 es CH2.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q1 es O.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Q2 es C (CH2) n. 15

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 2.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 3.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 4.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste en:

14. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la fabricación de un medicamento para 5 el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para utilizar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.