Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos.

40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático.

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DESCRIPCIÓN

Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos La presente invención se refiere a 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina en el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos.

La 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina es un inhibidor de mTOR y según se usa en la presente memoria es un compuesto que tiene como diana mTOR intracelular ("diana mamífera de rapamicina") . mTOR es un miembro de la familia de la cinasa relacionada con fosfatidilinositol-3-cinasa (P13-cinasa) . El compuesto rapamicina y otros inhibidores de mTOR inhiben la actividad de mTOR a través de un complejo con su receptor intracelular FKBP12 (proteína 12 que se une a FK506) . mTOR modula la traducción de mARN específicos a través de la regulación del estado de fosforilación de varias proteínas de traducción diferentes, principalmente 4E-PB1, P70S6K (p70S6-cinasa 1) y eEF2.

Se ha encontrado que los inhibidores de mTOR, basándose en la actividad observada, son útiles, p. ej., como inmunosupresor, p. ej. en el tratamiento del rechazo de aloinjertos agudo, y tienen propiedades antiproliferativas adicionalmente potentes que los hacen útiles para la quimioterapia del cáncer, particularmente para el tratamiento de tumores sólidos, especialmente de tumores sólidos avanzados.

Los tumores endocrinos, p. ej. neuroendocrinos (NET) , se encuentran en el sistema endocrino. Los tumores carcinoides son un tipo especial de tumor, generalmente clasificados como tumores endocrinos. Los tumores carcinoides pertenecen a la familia de tumores neuroendocrinos que derivan del sistema celular neuroendocrino. En el tracto intestinal, estos tumores se desarrollan profundamente en la mucosa, creciendo lentamente y extendiéndose en la submucosa subyacente y la superficie mucosa. Esto da como resultado la formación de pequeños nódulos firmes, que sobresalen dentro de la luz intestinal. Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (tumores de los islotes pancreáticos) , que previamente se clasificaron como APUDomas (tumores del sistema de captación y descarboxilación de precursores de aminas) , comprenden menos de la mitad de todos los tumores neuroendocrinos y solo 1-2% de todos los tumores pancreáticos. Los NET pancreáticos pueden surgir bien en el páncreas (insulinomas, glucagonomas, NET pancreáticos no funcionales, NET pancreáticos que provocan hipercalcemia) o bien tanto en zonas pancreáticas como extrapancreáticas (gastrinomas, VIPomas, somatostatinomas, GRFomas) . Las hormonas secretadas por NET pancreáticos dependen de la célula de origen y están fisiológicamente implicadas en una red de comunicación autocrina, paracrina, endocrina y neurotransmisora. Aunque no se observa secreción de hormonas en todos los casos de NET pancreático, los NET pancreáticos aparentemente "no funcionales" (es decir, no secretores) tienden a ser más agresivos y se presentan con síntomas de bulto tumoral (véanse, p. ej., Barakat y cols., Endocrine-related cancer 2004; 11:1-18 y Tomassetti y cols., Ann Oncol 2001;12 (Supl. 2) :S95-S99) .

Todos los NET pancreáticos, con la excepción del 90% de los insulinomas, tienen un potencial metastásico a largo plazo. La mayoría son evidentemente malignos en el momento del diagnóstico, y 60% o más se presentan con metástasis hepáticas. La causa más común de muerte por NET pancreático es el fallo hepático (Warner RRP, Gastroenterology 2005;128:1668-16842005) . En una revisión reciente, se ha presentado que el grado de supervivencia a 5 años en una serie de 83 pacientes consecutivos con NET pancreáticos es 55, 3%, lo que apunta a una necesidad médica no resuelta de un tratamiento continuado en pacientes con NET pancreáticos cuya enfermedad ha progresado después de 1 o más ciclos de quimioterapia.

Los tumores carcinoides se han clasificado históricamente, según su punto de origen en el desarrollo embrionario, según surjan del intestino anterior (p. ej., carcinoide bronquial, pulmonar o gástrico) , el intestino medio (p. ej., carcinoide de intestino delgado o apendicular) o el intestino posterior (p. ej., carcinoide rectal) , véase, p. ej., Kulke M., Cancer Treatment Reviews 2003;29:363-370. Los tumores del intestino anterior primarios se confinan al timo, el pulmón, el estómago y el duodeno. Los carcinoides del intestino medio se localizan en el íleon distal, el ciego y el colon proximal. Un subconjunto interesante de este grupo es el de los carcinoides apendiculares, que a menudo son benignos y raramente dan lugar a enfermedad metastásica. Los carcinoides del intestino medio dominan los tumores carcinoides malignos, particularmente cuando está presente el síndrome carcinoideo. Los tumores del intestino posterior están localizados principalmente en el colon distal y el recto. Según criterios histopatológicos, los carcinoides se pueden dividir en carcinoides típicos (TC) y atípicos (AC) . Los carcinoides se pueden situar en un espectro de tumores neuroendocrinos, que varían de TC maligno de grado bajo a AC intermedio a carcinoma neuroendocrino macrocítico y carcinoma pulmonar microcítico de alto grado.

Una revisión reciente del tratamiento quimoterapéutico de carcinoides presenta que la sensibilidad de estos tumores a diversos fármacos citotóxicos es baja, y la combinación no incrementa su eficacia. Basándose en su revisión de diversas politerapias, incluyendo dacarbazina/fluorouracilo o 5-fluorouracilo/epirrubicina, los autores concluyen que son incapaces de recomendar un régimen quimioterapéutico específico para pacientes con tumores malignos del tracto GI bien diferenciados (Arnold R, Rinke A y cols., Clinical Gastroenterology 2005;19 (4) :649-656) . Lo aparentemente refractario de tales tumores a las terapias actualmente disponibles apunta a una necesidad médica E10175197

no resuelta para el tratamiento en esta población de pacientes.

La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) es una enfermedad hereditaria relativamente infrecuente. Los individuos que heredan el gen para la MEN 1 tienen una posibilidad incrementada de desarrollar hiperactividad y aumento de tamaño de ciertas glándulas endocrinas. Las glándulas endocrinas más comúnmente afectadas por la 5 MEN 1 son las glándulas paratiroideas, pancreática y pituitaria. Casi todos los que heredan MEN 1 desarrollan hiperactividad de las glándulas paratiroideas (hiperparatiroidismo) en alguna fase de su vida. Las otras glándulas endocrinas se vuelven hiperactivas menos frecuentemente, sin embargo, las personas que heredan MEN 1 habitualmente desarrollarán hiperactividad en más de una glándula endocrina. La hiperactividad en diferentes glándulas endocrinas se puede producir simultáneamente o en momentos separados durante la vida de una 10 persona. MEN 1 puede conducir a hiperactividad y aumento de tamaño de las tres glándulas endocrinas listadas anteriormente (las glándulas endocrinas que empiezan con la letra "P") . Las personas que heredan el gen para MEN 1 están predispuestas a desarrollar una hiperactividad en la producción de hormonas desde las glándulas paratiroideas, la glándula pituitaria y el páncreas (esto es por lo que los médicos medirán las hormonas en sangre para verificar la sobreproducción de cada hormona específica) . La producción incrementada de hormonas está 15 asociada habitualmente con el aumento de tamaño de estas glándulas. El aumento de tamaño y la sobreproducción de hormonas de las glándulas endocrinas habitualmente no se producen en todas las zonas de una glándula endocrina en el mismo momento. Algunas partes de las glándulas endocrinas hiperactivas crecen más rápidamente que otras, y producen más hormona que otras partes de la misma glándula. Las partes de una glándula endocrina que crecen más rápidamente se vuelven "protuberantes". Estas protuberancias habitualmente son benignas. Las protuberancias benignas en las glándulas endocrinas se conocen como adenomas. Los adenomas son benignos (no cancerosos) y no se extienden a otras partes del cuerpo.

Se encontró que la 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina se puede usar en el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos.

Según los hallazgos particulares, la presente invención proporciona en varios aspectos:

1. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático.

2. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de la invasividad de un tumor neuroendocrino pancreático.

3. Una composición farmacéutica que comprende 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para el uso en un tratamiento de tumores neuroendocrinos

pancreáticos. El al menos un... [Seguir leyendo]

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1. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático.

2. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 1, en donde los tumores son tumores de células de los islotes pancreáticos, APUDomas, insulinomas, glucagonomas, NET pancreáticos no funcionales, NET pancreáticos asociados con hipercalcemia, gastrinomas, VIPomas, somatostatinomas o GRFomas.

3. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 1, en donde los tumores son tumores avanzados después del fallo de la quimioterapia citotóxica como una monoterapia y l.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina se va a administrar en una dosis de 10 mg/día.

4. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 3, en donde el tumor es tumor de células de los islotes pancreáticos.

5. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 1, en donde se inhibe el crecimiento del tumor.

6. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 1, en donde el tumor se inhibe o se controla.

7. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 1, en donde se induce la regresión del tumor.

8. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de la invasividad de un tumor neuroendocrino pancreático.

9. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de la invasividad de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 8, en donde se previene la extensión metastásica o se inhibe el crecimiento de micrometástasis.

10. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7, o la invasividad de un tumor neuroendocrino según la reivindicación 8, en donde l.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático

o la invasividad de un tumor neuroendocrino está en una combinación con al menos una segunda sustancia farmacológica.

11. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático o la invasividad de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 10, en donde al menos una segunda sustancia farmacológica es somatostatina o un análogo de somatostatina.

12. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático o la invasividad de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 11, en donde al menos una segunda sustancia farmacológica es octreotida.

13. 40-O- (2-hidroxietil) -rapamicina para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según la reivindicación 3, en donde l.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina se administra en combinación con octreotida y el tumor es un tumor pancreático secretor.

14. Una composición farmacéutica que comprend.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina en asociación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para el uso en un tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos.

15. Una composición farmacéutica que comprend.

4. O- (2-hidroxietil) -rapamicina en combinación con al menos una segunda sustancia farmacológica y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el uso en un tratamiento de un tumor neuroendocrino pancreático según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7, o la invasividad de un tumor neuroendocrino pancreático.