Hidrato para usos medicinales.

Hemihidrato de ácido 7-[(7S)-7-amino-7-metil-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,

2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico.

Hidrato para usos medicinales.

Antecedentes de la invención 5

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto adecuado para un polvo farmacéutico a granel que se utiliza para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, en particular, de preparaciones sólidas. 10

Descripción de la técnica relacionada

Fórmula (I) :

[Fórmula I]

Se espera un compuesto de quinolona novedoso que tiene la estructura anterior como un agente antibacteriano de quinolona sintético que tiene excelentes propiedades, como un medicamento que es especialmente activo no sólo 20 contra las bacterias gram-negativas, sino también contra las bacterias Gram-positivas que muestran baja sensibilidad a agentes antibacterianos de quinolona, y tiene una seguridad y una farmacocinética excelentes (Documento JP-A-2005-146386) .

Con el fin de proporcionar un compuesto como medicamento, se requiere un compuesto (o sustancia cristalina) que 25 tenga propiedades adecuadas para un polvo farmacéutico a granel, que tenga propiedades para ser transformado en varios tipos de preparaciones, en particular preparaciones sólidas. Se requiere que semejante compuesto tenga una excelente estabilidad, de tal manera que se requiere que el compuesto tenga una excelente estabilidad química, no para absorber y desorber la humedad, o no para causar la transición cristalina; o no para desorber agua de cristalización cuando el compuesto es un hidrato. Además, incluso cuando el compuesto tiene semejante estabilidad 30 (estabilidad de almacenamiento) , se requiere un disolvente que se utiliza para obtener el compuesto para que sea seguro. Sin embargo, en cuanto al compuesto representado por la Fórmula (I) , no se han descrito compuestos que satisfagan tales propiedades.

Descripción de la invención 35

Problemas a resolver por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga propiedades utilizables para un polvo farmacéutico a granel para la fabricación de preparaciones farmacéuticas sólidas con respecto al compuesto 40 representado por la Fórmula (I) .

Medios para resolver los problemas

Los autores de la presente invención han encontrado que: un hemihidrato del compuesto representado por la 45 Fórmula (I) (que puede ser simplemente abreviado como "hemihidrato" en la presente memoria; véase la siguiente fórmula) ,

[Fórmula 2]

tiene una estabilidad suficiente de conservación; el hemihidrato se puede preparar con un disolvente que tenga una excelente seguridad; y el hemihidrato tiene las propiedades requeridas para un polvo farmacéutica a granel. De este modo, los autores de la presente invención han completado la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a un hemihidrato del compuesto representado por la Fórmula (I) . 5

[Fórmula 3]

Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por los siguientes aspectos: 1. hemihidrato de ácido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico; y

2. la siguiente fórmula 15

[Fórmula 4]

Adicionalmente, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende el hemihidrato. 20

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el hemihidrato y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se refiere al uso del hemihidrato para la fabricación de un medicamento. 25

También se describe un método para prevenir o tratar enfermedades infecciosas en donde se administra una cantidad eficaz del hemihidrato.

Efecto ventajoso de la invención 30

La presente invención proporciona un compuesto que es estable y fácil de preparar. La presente invención proporciona un compuesto que tiene excelentes propiedades para un polvo farmacéutico a granel.

Breve descripción de los dibujos 35

La Fig. 1 es un diagrama que muestra la eficacia terapéutica del hemihidrato del compuesto representado por la Fórmula (I) en un modelo murino de infección local PRSP de pulmón;

La Fig. 2 es un diagrama que muestra la eficacia terapéutica del hemihidrato del compuesto representado por la Fórmula (I) en un modelo de rata de cistitis simple causada por E. coli; 40

La Fig. 3 es un diagrama que muestra un espectro de difracción de rayos X de polvo del compuesto de acuerdo con la presente invención: hemihidrato de ácido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaspiro[2, 4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[ (1R, 2S) -2-fluorociclopropil]-8-metoxi-1, 4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxílico;

La Fig. 4 es un diagrama que muestra un espectro de análisis térmico (TG/DTA) del compuesto de acuerdo con la presente invención; 45

La Fig. 5 es un diagrama que muestra el patrón de comportamiento de sorción y desorción de humedad del compuesto de acuerdo con la presente invención;

La Fig. 6 es un diagrama que muestra los patrón de cambio de sorción y desorción de humedad del compuesto de acuerdo con la presente invención después de la deshidratación térmica (60º C) ; y La Fig. 7 es un diagrama que muestra patrones de cambio de los espectros de difracción de rayos X del compuesto de acuerdo con la presente invención en los tratamientos térmicos.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas 5

El compuesto representado por la Fórmula (I) se puede fabricar, por ejemplo, de acuerdo con los Ejemplos de Referencia 1 a 11 o los Ejemplos de Referencia 12 a 22, que se describen más adelante. Esto es, de acuerdo con los Ejemplos de Referencia 1 a 11, el compuesto representado por la Fórmula (I) se puede fabricar de acuerdo con las siguientes fórmulas de reacción.

[Fórmula 5]

Además, de acuerdo con los Ejemplos de Referencia 12 a 22, el compuesto representado por la Fórmula (I) puede ser fabricado de acuerdo con la siguiente fórmula de reacción. 15

[Fórmula 6]

El hemihidrato de acuerdo con la presente invención se puede obtener por recristalización del compuesto representado por la Fórmula (I) a partir de acetonitrilo. Para preparar el hemihidrato, se pueden usar diversas formas del compuesto representado por la Fórmula (I) . Los ejemplos de semejante compuesto pueden incluir anhídridos, etanolato obtenido en los Ejemplos de Referencia, y compuestos brutos del propio hemihidrato.

La cantidad de acetonitrilo que se va a utilizar en la recristalización del hemihidrato a partir de acetonitrilo puede ser de aproximadamente 5 a 20 (v/p) , preferiblemente 5 a 15 (v/p) con respecto al material de partida. La recristalización se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos ordinarios en la técnica. En un ejemplo preferido, se añade el material se añade al acetonitrilo, se disuelve por calentamiento a 50º C, y se enfría a 25º C para precipitar el cristal de hemihidrato. 10

También se pueden utilizar disolventes distintos de acetonitrilo para obtener el hemihidrato de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de tales disolventes pueden incluir ésteres, cetonas y éteres. Los ejemplos de los ésteres pueden incluir formiato de etilo y acetato de metilo. Los ejemplos de las cetonas pueden incluir metiletilcetona, metilisopropilcetona, 2-pentanona, y 3-pentanona. Los ejemplos de los éteres pueden incluir 15 tetrahidrofurano. Además, los disolventes anteriores se pueden utilizar como disolventes mixtos con alcohol o agua. En el caso de la utilización de tales disolventes, como es el caso en el que se utiliza acetonitrilo, se añade el material a los disolventes, se disuelve por calentamiento a 50º C, y se enfría a 25º C para precipitar cristal de hemihidrato.

Sorprendentemente, se ha encontrado que el hemihidrato de acuerdo con la presente invención tiene las siguientes 20 propiedades excelentes:

1. El peso de semejante compuesto cambia ligeramente con los cambios de humedad, es decir, el compuesto muestra un comportamiento de sorción y desorción de humedad estable;

2. Para el cambio de sorción y desorción de humedad después de la deshidratación térmica, el compuesto se 25 rehidrata rápidamente después de la deshidratación térmica, y el compuesto mantiene casi las mismas propiedades que antes del tratamiento térmico;

3. Para el cambio de la forma cristalina después de la deshidratación térmica, el compuesto tiene su estado cristalino incluso después de ser deshidratado, y se restablece a un hemihidrato estable mediante la absorción de humedad, por lo que el compuesto se rehidrata rápidamente; 30

4. La forma cristalina... [Seguir leyendo]

1. Hemihidrato de ácido 7-[ (7S) -7-amino-7-metil-5-azaespiro[2, 4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-