Heterociclos bicíclicos y su utilización como antagonistas del receptor CCR2.

Un compuesto con la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

A es arilo,

heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, en la que dichos anillos se sustituyen de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye un halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6;

E es CH2 o O;

F es CH2, O, N(R8), S, SO o SO2;

G es un enlace simple, CH2, o CH2CH2, con la condición de que cuando E es O entonces F no es O, S, SO o SO2;

L es un enlace, NH-C(≥O), NH-C(≥S), o CH≥CH-C(≥O);

R1, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

- hidrógeno,

- alquilo C1-6, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6, arilo y heteroarilo, en la que dichos anillos heteroarilo y arilo se sustituyen de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6

- cicloalquilo C3-7, o

- arilo;

R4 y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

- hidrógeno,

- alquilo C1-6, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye amino, hidroxi, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6, o

- cicloalquilo C3-7, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye amino, hidroxi, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; o

R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están adheridos, forman un cicloalquilo o heterociclilo C3-7 que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y un halógeno;

R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye.

Heterociclos bicíclicos y su utilización como antagonistas del receptor CCR2

Las patentes WO2009010429 y WO2009043747 describen compuestos heterocíclicos para su utilización como antagonistas del receptor CCR2, el receptor CCR5 y/o el receptor CCR3. La invención se relaciona con nuevos compuestos bicíclicos con la fórmula (I) ,

en la que A es arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, en la que dichos anillos se sustituyen de manera opcional

por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye un halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; E es CH2 o O;

F es CH2, O, N (R8) , S, SO o SO2; G es un enlace simple, CH2, o CH2CH2, con la condición de que cuando E es O entonces F no es O, S, SO o SO2; 25 L es un enlace, NH-C (=O) , NH-C (=S) , o CH=CH-C (=O) ; R1, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye: -hidrógeno,

-alquilo C1-6, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6, arilo y heteroarilo, en la que dichos anillos heteroarilo y arilo se sustituyen de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados

independientemente a partir del grupo que incluye un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6

-cicloalquilo C3-7, o

-arilo;

R4 y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

-hidrógeno,

-alquilo C1-6, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye amino, hidroxi, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6, o

-cicloalquilo C3-7, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye amino, hidroxi, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están adheridos, forman un cicloalquilo o heterociclilo C3-7 que55 se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y un halógeno;

R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

- alquilo C1-6, -alquenilo C3-6, -alquinilo C1-6, -hidroxialquilo C2-6, -alcoxi C1-6 alquilo C2-6 -cicloalquilo C1-7, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados

independientemente a partir del grupo que incluye Rd,

- cicloalquilo C3-7 alquilo C1-6, en la que el cicloalquilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd, -bicicloalquilo C7-10, -fenilalquilo C1-3, en la que el fenilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes

seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd,

-heteroarilalquilo C1-3, en la que el heteroarilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd, -heterociclilo, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados

independientemente a partir del grupo que incluye Rd, o

-heterociclilalquilo C1-6, en la que el heterociclilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres

sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd; o R6 y R7, junto al átomo de nitrógeno al que están adheridos, forman el heterociclilo sustituido de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd, y en la que uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclo formado por R6 y R7 se sustituye de manera opcional por un grupo carbonilo o SO2; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclo formado por R6 y R7 también es un átomo de carbono del anillo de otro anillo que es cicloalquilo o heterociclilo C3-7, que se sustituye de manera opcional por alquilo C1-6 y en el que uno o dos átomos de carbono del anillo de dicho cicloalquilo o heterociclilo C3-7 se sustituye de manera opcional por un grupo carbonilo; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, C (=O) R9, S (O2) R9; R9 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; V es un alquileno C1-4, en el que cada átomo de carbono se sustituye de manera opcional por uno o dos

sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

-hidroxi,

-alquilo C1-6,

-alcoxi C1-6,

-hidroxialquilo C1-6,

-alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

-un halógeno, o

-haloalquilo C1-6;

W es un enlace, CH2 o C (=O) n es 0 o 1;

Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxilalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxicarbonilo C1-6, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, tioalquilo C1-6, fenilo, fenilalquilo C1-3, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenilalquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroarilalquilo C1-3, y el heterociclilo se sustituyen de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye hidroxi, ciano, NRaR6, un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilalquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, acilo, , -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRaSO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 y tioalquilo C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo se sustituyen de manera opcional por un grupo carbonilo;

Ra, Rb y Rc son, independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-6;

o profármacos o sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

Ciertos compuestos con la fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La presente invención incluye todos los tipos de tautómeros, así como mezclas de los mismos. Los compuestos tautoméricos pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno enlazado covalentemente entre dos átomos. Habitualmente, los tautómeros existen en equilibrio y los intentos de aislar un único tautómero suelen producir una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de las características químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas, tal como el acetaldehído, predomina la forma ceto mientras que, en los fenoles, predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen tautómeros ceto/enol (-C (=O) -CH-: -C (-OH) =CH-) , amida/ácido imídico (-C (=O) -NH-: -C (-OH) =N-) y amidina (-C (=NR) -NH-: -C (-NHR) =N-) .

Además, la invención se relaciona con un proceso y un intermediario para la elaboración de los compuestos anteriores, las preparaciones farmacológicas que incluyen dichos compuestos y la utilización de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacológicas.

Los compuestos con la fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR2 (receptor de quimiocinas 2/receptor de la proteína quimiotáctica de monocitos 1) y/o también antagonistas del receptor CCR5 (receptor de quimiocinas 5) y/o receptor CCR3 (receptor de quimiocinas 3) . Las quimiocinas son una familia de citoquinas pequeñas, secretadas y proinflamatorias que funcionan como quimioatrayentes para los leucocitos. Éstas promueven el tráfico de leucocitos desde el lecho vascular hasta los tejidos circundantes como respuesta a las señales inflamatorias. La quimiotaxis se inicia tras la unión de la quimiocina a los receptores (GPCR) , lo cual inicia las vías de señalización que incluyen un incremento en el flujo de Ca, la inhibición de la producción de AMPc, la reorganización del citoesqueleto, la activación de integrinas y los procesos de motilidad celular, y un aumento en la expresión de proteínas de adhesión.

Se considera que las quimiocinas proinflamatorias están involucradas en el desarrollo de la aterosclerosis y otras enfermedades importantes con componentes inflamatorios tales como la artritis reumatoide,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto con la fórmula (I)

en la que A es arilo, heteroarilo, arilmetilo o heteroarilmetilo, en la que dichos anillos se sustituyen de manera opcional

por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye un halógeno, arilo, heteroarilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; E es CH2 o O;

F es CH2, O, N (R8) , S, SO o SO2; G es un enlace simple, CH2, o CH2CH2, con la condición de que cuando E es O entonces F no es O, S, SO o SO2; 20 L es un enlace, NH-C (=O) , NH-C (=S) , o CH=CH-C (=O) ; R1, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye: -hidrógeno,

-alquilo C1-6, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6, arilo y heteroarilo, en la que dichos anillos heteroarilo y arilo se sustituyen de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados

independientemente a partir del grupo que incluye un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6

-cicloalquilo C3-7, o

-arilo;

R4 y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

-hidrógeno,

-alquilo C1-6, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye amino, hidroxi, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6, o

-cicloalquilo C3-7, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye amino, hidroxi, carboxi, carbamoilo, aminocarbonilo mono o disustituido por alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están adheridos, forman un cicloalquilo o heterociclilo C3-7 que50 se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y un halógeno;

R6 y R7 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

-alquilo C1-6,

-alquenilo C3-6,

-alquinilo C1-6, -hidroxialquilo C2-6, -alcoxi C1-6 alquilo C2-6 -cicloalquilo C1-7, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados

independientemente a partir del grupo que incluye Rd,

- cicloalquilo C3-7 alquilo C1-6, en la que el cicloalquilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd, -bicicloalquilo C7-10, -fenilalquilo C1-3, en la que el fenilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes

seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd,

-heteroarilalquilo C1-3, en la que el heteroarilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd, -heterociclilo, que se sustituye de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados

independientemente a partir del grupo que incluye Rd, o

-heterociclilalquilo C1-6, en la que el heterociclilo se sustituye de manera opcional por de uno a tres

sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd; o R6 y R7, junto al átomo de nitrógeno al que están adheridos, forman el heterociclilo sustituido de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye Rd, y en la que uno de los átomos de carbono del anillo de dicho heterociclo formado por R6 y R7 se sustituye de manera opcional por un grupo carbonilo o SO2; y/o uno de los átomos de carbono del anillo del heterociclo formado por R6 y R7 también es un átomo de carbono del anillo de otro anillo que es cicloalquilo o heterociclilo C3-7, que se sustituye de manera opcional por alquilo C1-6 y en el que uno o dos átomos de carbono del anillo de dicho cicloalquilo o heterociclilo C3-7 se sustituye de manera opcional por un grupo carbonilo; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6, C (=O) R9, S (O2) R9; R9 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; V es un alquileno C1-4, en el que cada átomo de carbono se sustituye de manera opcional por uno o dos

sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye:

-hidroxi,

-alquilo C1-6,

-alcoxi C1-6,

-hidroxialquilo C1-6,

-alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

-un halógeno, o

-haloalquilo C1-6; W es un enlace, CH2 o C (=O) n es 0 o 1; Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxilalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxicarbonilo C1-6, acilo, -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRa-SO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, tioalquilo C1-6, fenilo, fenilalquilo C1-3, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-3 y heterociclilo, y el fenilo de dicho fenilo y dicho fenilalquilo C1-3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroarilalquilo C1-3, y el heterociclilo se sustituyen de manera opcional por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que incluye hidroxi, ciano, NRaR6, un halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilalquilo C1-6,

alcoxicarbonilo C1-6, acilo, , -C (O) NRaRb, -NRa-C (O) -Rb, -NRa-C (O) -ORb, -NRa-C (O) -NRb, -NRa-SO2-Rb, -NRaSO2-NRbRc, -OC (O) NRaRb, -OC (O) ORa, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 y tioalquilo C1-6, y uno o dos átomos de carbono del anillo del heterociclilo se sustituyen de manera opcional por un grupo carbonilo;

Ra, Rb y Rc son, independientemente, un hidrógeno o un alquilo C1-6;

o sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que incluye átomos halógenos y trifluorometilo.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que A es 3-fluorofenilo, 3-cloro-4trifluorometil-fenilo o 3, 4-diclorofenilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R6 y R7, junto al átomo de nitrógeno al que están adheridos, forman un piperidilo o pirrolidinilo, y dicho piperidilo y pirrolidinilo se sustituyen de manera opcional por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que incluye un halógeno, hidroxi, alquilo C1-6 e hidroxilalquilo C1-6, y/o uno de los átomos de carbono del anillo de dicho piperidilo y pirrolidinilo formado por R6 y R7 también se comparte por el anillo del cicloalquilo C3-7.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R6 y R7 junto al átomo de nitrógeno al que están adheridos forman un (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-ilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que n es preferiblemente 0.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que V es un alquileno C1-2.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que uno de R4 y R5 es hidrógeno o un alquilo C1-6 y el otro es hidrógeno, y R1 y R3 son hidrógeno y R2 es hidrógeno o un alquilo C1-6.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que uno de R4 o R5 es metilo y el otro es hidrógeno, y R1, R2 y R3 son hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que L es NH-C (=O) .

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que E y F son independientemente O o CH2 con la condición de que cuando E es O entonces F no es O.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que G es un enlace simple o CH2.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que incluye:

(3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (3S, 6S, 8aS) -3-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]-6-metil-5ºxohexahidro-oxazolo[3, 2-a] piracin-7-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (3S, 6S, 8aR) -3-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]-6-metil-5ºxohexahidro-oxazolo[3, 2-a] piracin-7-carboxílico, (3-cloro-4-trifluorometilfenil) -amida del ácido (3S, 6S, 8aR) -3-[3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -3ºxo-propil]-6-metil-5ºxo-hexahidro-oxazolo [3, 2-a]piracin-7-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (4S, 7S) -4- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-ilmetil) -7-metil-6-oxohexahidropiracino[2, 1-b][1, 3]oxacin-8-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (4S, 7S, 9aR) -4-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]-7-metil-6ºxohexahidro-piracino[2, 1-c][1, 4]oxacin-8-carboxílico, (3-cloro-4-trifluorometilfenil) -amida del ácido (4S, 7S, 9aR) -4-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]7-metil-6-oxohexahidro-piracino[2, 1-c][1, 4]oxacin-8-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (3S, 6R, 8aS) -6-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]-3-metil-4ºxohexahidro-pirrolo[1, 2-a]piracin-2-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (3S, 6S, 8aR) -3-[3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -3-oxo-propil]-6metil-5ºxo-hexahidro-oxazolo[3, 2-a]piracin-7-carboxílico, (3-cloro-4-trifluorometilfenil) -amida del ácido (3S, 6R, 8aS) -6-[3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -3ºxo-propil]-3-metil-4ºxo-hexahidro-pirrolo[1, 2-a]piracin-2-carboxílico, (3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (4S, 7S, 9aR) -4-[3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -3-oxo-propil]-7metil-6ºxo-hexahidro-piracino[2, 1-c][1, 4]oxacin-8-carboxílico, (4S, 7S, 9aR) -N- (3-cloro-4- (trifluorometil) fenil) -4- (3- ( (S) -4-hidroxi-6aza-espiro[2, 5]octan-6-il) -3-oxopropil) -7metil-6-oxohexahidropiracino[2, 1-c][1, 4]oxacin-8 (1H) -carboxamida, (4S, 7S, 9aR) -N- (3, 4-diclorofenil) -4- (2- (4, 4-difluoro-6-aza-espiro[2, 5]octan-6-il) etil) -7-metil-6ºxohexahidropiracino[2, 1-c][1, 4]oxacin-8 (1H) -carboxamida,

(3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (3S, 6R, 9aS) -6-[3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -3-oxo-propil]-3metil-4-oxo-octahidro-pirido[1, 2-a]piracin-2-carboxílico, (3-cloro-4-trifluorometil-fenil) amida del ácido (3S, 6R, 9aS) -6-[3- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -3ºxo-propil]-3-metil-4-oxo-octahidro-pirido[1, 2-a]piracin-2-carboxílico,

(3, 4-dicloro-fenil) -amida del ácido (3S, 6R, 9aS) -6-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]-3-metil-4ºxooctahidro-pirido[1, 2-a]piracin-2-carboxílico, (3-cloro-fenil) -amida del ácido (3S, 6R, 9aS) -6-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]-3-metil-4ºxooctahidro-pirido[1, 2-a]piracin-2-carboxílico, (3-fluoro-fenil) -amida del ácido (3S, 6R, 9aS) -6-[2- ( (S) -4-hidroxi-6-aza-espiro[2, 5]oct-6-il) -etil]-3-metil-4

oxooctahidro-pirido[1, 2-a]piracin-2-carboxílico.

14. Un compuesto con la fórmula (I’) de acuerdo con la reivindicación 1,

en la que A, L, E, F, G, V, W, R1, R2, Rd son tal y como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

15. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su utilización en el tratamiento de enfermedades tratables mediante un antagonista del receptor CCR2, un antagonista del receptor CCR3 o un antagonista del receptor CCR5, en el que la enfermedad es una enfermedad arterial oclusiva periférica, la isquemia de extremidades crítica, los pacientes con placas ateroescleróticas vulnerables, la angina inestable, la insuficiencia cardiaca congestiva, la hipertrofia ventricular izquierda, la lesión de reperfusión isquémica, el infarto, la cardiomiopatía, la reestenosis, la artritis reumatoide, la diabetes y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, el síndrome del intestino irritable, la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple, el dolor neuropático, la aterotrombosis y/o las quemaduras/úlceras en la diabetes/isquemia crítica de extremidades o el asma.