GH e IGF-1 para el tratamiento de trastornos del crecimiento.
Hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) para su uso en el tratamiento de un sujeto pediátrico humano que padece un trastorno del crecimiento caracterizado por señalización o actividad de GH endógena parcial mediante la administración de una combinación de una cantidad de IGF-1·y una cantidad de GH eficaz para fomentar el crecimiento en el sujeto,
en el que el sujeto se caracteriza además de la siguiente manera:
el sujeto, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos aproximadamente 2,0 desviaciones estándar (DE) por debajo de una media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y
el sujeto tiene niveles de IGF-1 en sangre que están por debajo, pero no más de aproximadamente 2 DE por debajo, de los niveles en sangre de IGF-1 medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo, en el que el sujeto recibe cada uno de IGF-1 y GH en una administración individual al día, y
en el que la administración individual de IGF-1 y la administración individual de GH se administran al sujeto de manera sustancialmente contemporánea cada día.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/021282.
Solicitante: Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.
Inventor/es: CLARK, ROSS, G..
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/27 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormona de crecimiento [GH] (Somatotropina).
PDF original: ES-2532089_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
GH e IGF-1 para el tratamiento de trastornos del crecimiento Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos y a composiciones para aumentar las tasas de crecimiento, aliviar los síntomas o mejorar el metabolismo de pacientes humanos que tienen trastornos del crecimiento, incluyendo trastornos del crecimiento no deficientes en factor de crecimiento similar a insulina, no deficientes en hormona del crecimiento (talla baja idiopática o estados de TBI).
Antecedentes de la invención
La American Academy of Pediatrics y la American Academy of Clinical Endocrinology definen la talla baja basándose en la altura como más de dos desviaciones estándar por debajo de la altura promedio de la población. Un niño con talla baja es más bajo que aproximadamente el 97,5% de los niños de edad y sexo similares y normalmente alcanza alturas de adulto finales de no más de aproximadamente 54 para chicos y 4 11 para chicas. Se estima que 38. niños en los EE.UU. se remiten a endocrinólogos pediátricos para la evaluación de la talla baja.
Los niños con talla baja que se remiten para su evaluación y posible tratamiento continúan planteando un dilema para especialistas a pesar de décadas de investigación dedicada. Para pacientes sin causa demostrable para su retraso del crecimiento, habitualmente siguen unas pruebas de diagnóstico que en primer lugar buscan diferenciar entre variación normal, en la que el niño debería alcanzar una altura de adulto de acuerdo con la del potencial genético del niño basándose en la altura promedio de los padres, y estados patológicos. En casos de talla baja marcada, en los que la altura de adulto predicha también es baja, la práctica aceptada es someter a prueba el estado del eje hormona del crecimiento (GH)-factor de crecimiento similar a insulina (IGF).
Los pacientes con anomalías en el eje GH-IGF tienen varias etiologías posibles. Pueden presentar deficiencia de GH (GHD), algunas veces atribuible a lesiones congénitas o adquiridas del sistema nervioso central (SNC) que afectan al hipotálamo o a la hipófisis, lo cual casi siempre va acompañado por niveles de IGF-1 bajos en niños. Alternativamente, pueden presentar deficiencia de IGF-1 primaria asociada con niveles de IGF-1 bajos a pesar de niveles de GH normales o elevados. Dado que IGF-1 es un mediador esencial de los efectos sobre la talla de GH, la deficiencia de IGF-1 primaria puede tener desenlaces clínicos similares a la deficiencia de GH. Es probable que tales casos de deficiencia de IGF primaria, en pacientes por lo demás sanos y bien alimentados, estén provocados por un defecto en alguna parte del eje GH-IGF aguas abajo de la producción o secreción de GH. Este tipo de insensibilidad a GH o resistencia a GH aún no se ha explicado en la mayoría de los casos, aunque se ha asociado con mutaciones que afectan al dominio extracelular del receptor de GH en el 1-5% de los niños y adultos con talla baja idiopática (TBI), con mutaciones en Stat5b, con mutaciones en la subunidad lábil a ácidos (ALS), o con mutaciones o polimorfismos en el propio gen de IGF-1.
La deficiencia de GH está bien reconocida como enfermedad que requiere terapia de sustitución con GH en niños para tratar la talla baja y en adultos para corregir la composición corporal, densidad ósea, función cardiovascular, y bienestar. En cambio, anteriormente los niveles de IGF-1 bajos, en presencia de secreción de GH normal, sólo se han asociado habitualmente con una enfermedad poco frecuente, reconocida como síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento (GHIS).
La mayoría de los pacientes con síndrome de Laron o GHIS carecen de actividad de unión a receptor de hormona del crecimiento y tienen actividad de proteína de unión a GH (GHBP) ausente o muy baja en la sangre. Tales pacientes son extremadamente bajos y tienen una puntuación de desviación estándar (PDE) de la altura media de aproximadamente -5 a -6, son resistentes al tratamiento con GH, y tienen concentraciones en suero de GH aumentadas y concentraciones en suero de IGF-1 bajas. De niños muestran una respuesta de crecimiento en talla al tratamiento con IGF-1.
Tradicionalmente la enfermedad de talla baja debido a defectos parciales de receptor de GH se consideró principalmente una enfermedad caracterizada por un nivel de GHBP bajo, en vez de un nivel de IGF-1 bajo, estando los niveles de IGF-1 únicamente en el extremo inferior del Intervalo normal. Específicamente, el paciente se define como que tiene una altura de al menos aproximadamente 2 desviaciones estándar o más por debajo de la media normal para una edad y sexo correspondientes (al menos -2, DE por debajo de la media), un nivel en suero de proteína de unión a la hormona del crecimiento de alta afinidad que está al menos 2 desviaciones estándar por debajo de niveles medios normales, un nivel en suero de IGF-1 que está por debajo de niveles medios normales, y un nivel en suero de hormona del crecimiento que es al menos el normal.
La importancia de esta clasificación de los diversos factores que afectan a la talla baja se muestra en los números relativos de pacientes que son: 1) deficientes en IGF-1 y deficientes en GH y 2) deficientes en IGF-1 y suficientes en GH. La bibliografía actual predecirá que muchos más niños y adultos serán deficientes en IGF-1 debido a deficiencia de GH que los deficientes en IGF-1 y suficientes en GH.
El uso terapéutico de IGF-1 se conoce bien y se ha estudiado bien. Sin embargo, no se han desarrollado métodos
de administración óptimos para el uso de IGF-1. En la terapia en seres humanos, existe un debate en cuanto al régimen de administración de dosis óptima. En la actualidad, el modo de administración aceptado es la dosificación dos veces al día de IGF-1 en niños con resistencia a GH completa (pacientes con síndrome de tipo Laron) o deficiencia de GFI completa (niños con deleción del gen de GFI). Estos grupos de pacientes tienen o bien una falta completa de acción de GH o bien una falta completa de la proteína GH debido a que el gen de GH no es funcional.
Sin embargo, en pacientes que no son completamente deficientes en GH o completamente resistentes a GH, hay menos información en cuanto a cómo dosificar IGF-1 para alcanzar una eficacia óptima. En el estudio notificado por Bucuvalas, et al. {Bucuvalas, 21 n.° 371}, se administró la dosificación de IGF-1 dos veces al día a pacientes con secreción de GH intacta y niveles de IGFBP-3 relativamente normales. Bucuvalas, et al. usaron una dosis de 8 microgramos de IGF-1/kg de peso corporal del paciente, la dosis terapéutica convencional usada para tratar a niños que padecen resistencia a GH completa. Bucuvalas, et al. no encontraron un aumento significativo en la tasa de crecimiento de niños tratados. Bucuvalas, et al. notificaron que la velocidad de crecimiento en los niños tratados era de 6, ± 1,9, y la velocidad de crecimiento en el grupo de control era de 5, ± 1,7, cm/año. Dado que Bucuvalas, et al. no notificaron ninguna mejora estadísticamente significativa en el crecimiento, aún tiene que establecerse un régimen de dosificación de IGF-1 eficaz para el fomento del crecimiento para pacientes que no son completamente resistentes a GH o deficientes en GH. En animales deficientes en GH e IGF-1 se ha mostrado que cuanto mayor es la frecuencia de inyección de rhlGF-1, mayor es la respuesta de crecimiento. Sin embargo, parece no haber ningún dato en la bibliografía sobre la eficacia de regímenes de inyección de rhlGF-1 sobre el crecimiento corporal en animales con secreción de GH intacta.
La osteoporosis, o hueso poroso, es una enfermedad caracterizada por una masa ósea baja y deterioro estructural de tejido óseo, conduciendo a fragilidad ósea y a un aumento de la propensión a fracturas de la cadera, columna y muñeca. Es una enfermedad devastadora tanto entre mujeres posmenopáusicas como también entre hombres ancianos. Actualmente se estima que el coste médico directo de la osteoporosis es de más de 13,8 miles de millones de $ al año. A menos que se comiencen intervenciones inmediatamente, se estima que el envejecimiento de la población estadounidense aumentará este coste hasta 6 mil millones de $ al año para el año 22 (disponible en la world wide web en nof.org/advocacy/leg_issue_briefs/Dec_99_advocacy.htm). En la actualidad, los pilares de la terapia son suplementos de calcio orales, suplementos de vitamina D, y una familia de medicamentos denominados antirresortivos que reducen la resorción ósea osteoclástica. Estos incluyen estrógenos, tales como estrógenos conjugados (Premarin); moduladores selectivos de receptor de estrógenos (SERM), tales como raloxifeno (Evista); calcitonina (Miacalcin); y bisfosfonatos, tales como alendronato... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
Hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) para su uso en el tratamiento de un sujeto pediátrico humano que padece un trastorno del crecimiento caracterizado por señalización o actividad de GH endógena parcial mediante la administración de una combinación de una cantidad de IGF-1 y una cantidad de GH eficaz para fomentar el crecimiento en el sujeto, en el que el sujeto se caracteriza además de la siguiente manera:
el sujeto, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos aproximadamente 2, desviaciones estándar (DE) por debajo de una media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y
el sujeto tiene niveles de IGF-1 en sangre que están por debajo, pero no más de aproximadamente 2 DE por debajo, de los niveles en sangre de IGF-1 medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo,
en el que el sujeto recibe cada uno de IGF-1 y GH en una administración individual al día, y
en el que la administración individual de IGF-1 y la administración Individual de GH se administran al sujeto de manera sustancialmente contemporánea cada día.
Proteína para su uso según la reivindicación 1, en la que el trastorno del crecimiento se caracteriza además por deficiencia de IGF-1 (IGFO).
Proteína para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que el sujeto se caracteriza además por tener un nivel en sangre de GH que es al menos normal para un sujeto de la misma edad y sexo.
Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el trastorno del crecimiento se caracteriza además por deficiencia de IGF-1 primaria moderada.
GH e IGF-1 para su uso en el tratamiento de un sujeto pediátrico humano que padece el trastorno de talla baja idiopática (TBI) caracterizado por señalización o actividad de GH endógena parcial, mediante la administración de una combinación de una cantidad de IGF-1 y una cantidad de GH eficaz para fomentar el crecimiento en el sujeto,
en el que el sujeto, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura al menos aproximadamente 2, desviaciones estándar (DE) por debajo de la altura media normal para un sujeto de la misma edad y sexo,
en el que el sujeto tiene niveles en sangre de GH e IGF-1 que son al menos normales para un sujeto de la misma edad y sexo,
en el que la proteína es para la administración de manera que el sujeto recibe cada uno de IGF-1 y GH en una administración individual al día, y en el que la administración individual de IGF-1 y la administración individual de GH se administran al sujeto de manera sustancialmente contemporánea cada día.
Proteína para su uso según la reivindicación 5, en la que el sujeto se caracteriza además por tener un nivel en sangre de la proteína de unión a factor de crecimiento similar a insulina-3 (IGFBP-3) que es al menos normal para un sujeto de la misma edad y sexo.
Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que IGF-1 se administra en una dosis de aproximadamente 25 a 25 pg/kg/día y GH se administra en una dosis de aproximadamente ,5 a ,5 mg/kg/semana.
Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que IGF-1 se administra en una dosis de aproximadamente 2 a 24 pg/kg/día.
Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la administración individual de GH y la administración individual de IGF-1 se administran cada una al sujeto mediante inyección subcutánea.
Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el sujeto se caracteriza además por tener un nivel en sangre de proteína de unión a hormona del crecimiento (GHBP) que es al menos normal para un sujeto de la misma edad y sexo.
Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-1, en la que el sujeto no tiene el síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento parcial.
Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que el sujeto recibe la administración individual de IGF-1 y la administración individual de GH en el plazo de aproximadamente 2
| 13. | horas desde que se despierta cada día. Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que el sujeto recibe la administración individual de IGF-1 con una comida o un aperitivo. |
| 14. | Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el sujeto no recibe tratamiento con IGFBP-3 de manera concomitante con la terapia con IGF-1 del método. |
| Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que los GH e IGF-1 están en una disolución individual que se administra mediante una inyección Individual. | |
| 16. | Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que los GFI e IGF-1 están en forma de disoluciones separadas que se administran mediante inyecciones separadas. |
| 17. | Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que los GFI e IGF-1 están contenidos en un dispositivo desde el que se administran juntos mediante una inyección individual. |
| 18. | Proteína para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que la combinación de administración de IGF-1 y la administración de GFI especificada en la reivindicación |
| (a) se administra al sujeto en una administración individual de una coformulación de liberación inmediata de IGF-1 y GH, (b) se administra al sujeto en una administración individual de una formulación de liberación inmediata de IGF-1 en combinación con una administración individual de una formulación de liberación inmediata separada de GH, o | |
| (c) se administra al sujeto en una administración individual de una formulación de liberación inmediata de IGF-1 y una formulación de liberación inmediata separada de GH que se mezclan antes de tal administración. |
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