Furazanobencimidazoles como profármacos para tratar enfermedades neoplásicas o autoinmunes.

Un compuesto de la fórmula (II)**Fórmula**

en donde,**Fórmula**

representa

un residuo de benceno,

divalente, el cual se encuentra insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes adicionales, seleccionados, de una forma independiente, de entre alquilo inferior, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonil-amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, mono(alquilo inferior)amino, di(allquilo infeior)amino, mono(alquenilo inferior)amino, di(alquenilo inferior)amino, alcoxi carbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino sustituido, en donde, los dos sustituyentes sobre el nitrógeno, forman, conjuntamente, el nitrógeno, heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno y nitro; o en donde, dos sustituyentes contiguos, pueden ser metilendioxi, ó

un residuo de piridina divalente (Z ≥ N), el cual se encuentra insustituido o sustituido adicionalmente con alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ó halógeno;

R1, representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ó ciano-alquilo inferior; y

R2, representa un grupo seleccionado de entre:**Fórmula**

o sales de éste, farmacéuticamente aceptables,

en donde, el prefijo "inferior", denota un radical lineal o ramificado, el cual tiene de 1 a 7 átomos de carbono.

Furazanobencimidazoles como profármacos para tratar enfermedades neoplásicas o autoinmunes

La presente invención, se refiere a profármacos de furazanobencimidazoles sustituidos, a procedimientos para la preparación de éstos y de composiciones farmacéuticas que contengan los mismos, y al uso de éstos, de una forma opcional, en combinación con uno o más de estos compuestos farmacéuticamente activos, para la terapia de enfermedades neoplásicas y de neoplasias autoinmunes.

El cáncer, es una de las principales causas de muerte en los seres humanos. A pesar del hecho de que se han desarrollado una gran variedad de fármacos contra las enfermedades neoplásicas y de que se encuentran disponibles técnicas tales como las consistentes en la cirugía y la terapia de radiación (radioterapia), existe todavía una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de procedimientos alternativos y mejorados del tratamiento de las enfermedades neoplásicas.

Las enfermedades autoinmunes, se encuentran asociadas con la linfoproliferación anormal, como resultado de defectos en la terminación de la activación y el crecimiento de los linfocitos. A menudo, tales tipos de enfermedades, se encuentran asociadas con la inflamación, tal como la artritis reumatoidea, la diabetes mellitus insulinodependiente, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, y por el estilo. El tratamiento de tales tipos de enfermedades, está centralizado en los fármacos antiinflamatorios e inmunodepresivos, los cuales, en numerosos casos, muestran graves efectos secundarios. Así, de este modo, existe una necesidad en cuanto al hecho de poder disponer de fármacos alternativos, con una nueva forma de acción, la cual muestre menos efectos laterales.

La apóptosis, es un término, utilizado para describir una serie de eventos celulares, los cuales acontecen para provocar la muerte de células programada. Existen varias trayectorias apoptóticas, habiéndose caracterizado algunas de ellas, si bien, otras de ellas, permanecen sin dilucidar. Si el equilibrio entre la división celular y la apóptosis se interrumpe o se altera, pueden entonces acontecer enfermedades que amenazan a la vida, tales como las consistentes en el cáncer, los trastornos o desórdenes autoinmunes, y las enfermedades neurodegenerativas y cardiovaculares.

En años recientes, se ha evidenciado el hecho de que, la muerte celular programada (apóptosis), es tal importante, para la salud del organismo multicelular, como lo es la división celular. Mediante la división y la diferenciación celular, durante la totalidad del desarrollo o la reparación del tejido, se generan células sobrantes o incluso nocivas o perjudiciales. Con objeto de mantener la homeostasis del tejido, estas células, deben extraerse o matarse. La delicada interacción entre el crecimiento celular y la apóptosis, en un organismo, se refleja en el complejo equilibrio molecular, el cual determina el hecho consistente en si, una célula individual, se detiene en el ciclo celular, o si ésta se encuentra comprometida con una muerte celular programada.

La desregulación de la proliferación celular, o la ausencia de la muerte celular apropiada, tiene una amplia gama de implicaciones clínicas. Un amplio número de enfermedades asociadas con tal tipo de desregulación, involucran a la hiperproliferación, a la inflamación, a la remodelación y a la reparación de los tejidos. Las indicaciones familiares, en esta categoría, incluyen al cáncer, a la restenosis, a la hiperplasia neointimal, a la angiogénesis, a la endometriosis, a los desórdenes o trastornos linfoproliferativos, a las patologías relacionadas con los transplantes (rechazo de injertos), a la poliposis, a la pérdida de las funciones neurales, en el caso de la remodelación del tejido, y por el estilo. Tales tipos de de células, pueden perder el control regulador normal de la división celular, y pueden también fallar, en cuanto a lo consistente en una muerte celular apropiada.

Puesto que la apóptosis se inhibe o se retarda en la mayoría de tipos de enfermedades proliferativas neoplásicas, la inducción de la apoptosis, es una opción para el tratamiento del cáncer, de una forma especial, en el caso de los tipos de cáncer los cuales muestran una resistencia a la quimioterapia clásica, a la radiación y a la inmunoterapia (Apoptosis and Cáncer Chemotherapy, - Apoptosis y Quimioterapia del Cáncer -, Hickman and Dive, eds., Blackwell Publishing, 1999). Así mismo, también, en las enfermedades y patologías autoinmunes y relacionadas con los trasplantes, pueden utilizarse compuestos, los cuales inducen la apoptosis, con objeto de restaurar los procesos normales de la muerte celular y, así, de este modo, éstos pueden erradicar los síntomas y pueden curar las enfermedades. Las aplicaciones adicionales de los compuestos que inducen la apoptosis, pueden ser en la restenosis, es decir, en la acumulación de células vasculares del músculo liso, en las paredes de las arterias, y las infecciones persistentes provocadas por un fallo para erradicar las células infectadas por bacterias y por virus. De una forma adicional, la apoptosis, puede inducirse o restablecerse en las células epiteliales, en las células endoteliales, en las células musculares, y en otras, las cuales hayan perdido el contacto con la matriz extracelular. Estas células, son potencialmente aptas para colonizar otros órganos y, así, por lo tanto, ésas pueden desarrollarse convirtiéndose en patologías tales como las consistentes en las neoplasias, la endometriosis, y por el estilo.

La patente internacional WO 24 /13 994, da a conocer compuestos de furazanobencimidazol de la fórmula (I).

r'

en donde, R, R1 a R6 y X, tienen ciertos significados ampliamente definidos, como inductores de la apoptosis, en las células cancerosas.

La referencia, da a conocer, de una forma adicional, el hecho consistente en que, esto compuestos, pueden administrarse en forma de profármacos, los cuales se descomponen en el cuerpo humano o animal, para proporcionar el correspondiente compuesto de la fórmula (I), y menciona el hecho de que, entre otros tipos de amidas profármacos de los aminoácidos de origen natural, tales como, por ejemplo, las amidas formadas a partir de la función ácido del aminoácido y de grupos aminoácidos apropiados del compuesto de la fórmula (I), son apropiados como profármacos.

La solubilidad acuosa de los furazanobencimidazoles, tales como aquéllos que se ejemplifican en la patente Internacional WO 24 / 13 994, es generalmente baja. Esto es un problema para la preparación de composiciones farmacéuticas, de una forma especial, de composiciones para la administración parenteral. La referencia, sugiere, sólo de una forma muy general, el hecho de usar una solución acuosa, como sal soluble en agua de los compuestos de la fórmula (I), para la administración parenteral.

Se ha encontrado, ahora, el hecho de que, las amidas seleccionadas derivadas de los furazanobencimidazoles de la fórmula anteriormente mencionada, arriba (I), en donde, R representa una grupo arilo o heteroarilo sustituido por, por lo menos un grupo amino, y un aminoácido natural seleccionado de entre glicina (Gly), alanina (Ala) y Usina (Lys), exhiben una solubilidad acuosa significada mejorada, y se segmentan, in vivo, a la amina aromática o hete roa rom ática progenitora original, actuando, así, de este modo, como profármacos. La solubilidad acuosa incrementada, simplifica la preparación de composiciones farmacéuticas y reduce la necesidad de excipientes mejoradores de la solubilidad, en comparación con el producto progenitor original. Esto representa una desventaja especial, debido al hecho de que, estos excipientes, pueden provocar unos efectos tóxicos no deseados (Excipient Toxicity and Safety, - Toxicidad de los excipientes y seguridad - ; Weiner, Myra L.; Kotkoskie, Lois A.; Editors. (2), Editor : Dekker, New York, USA. Pharmacological effects of formulation vehicles: implications for cáncer chemotherapy, - Efectos farmacológicos de las Implicaciones de la formulación de vehículos, para la quimioterapia para el cáncer ten Tije, Albert J.; Verwelj, Jaap; Loos, Walter J.; Sparreboom, Alex; Clinical Pharmacokinetics -, Farmaconétlca Clínica -, (23), 42(7), 665-685).

De una forma específica, para el profármaco derivado de la lisina (Lys), se observa una solubilidad fuertemente Incrementada, sobre una rango de valores pH especialmente amplio, e incluso en condiciones únicamente ligeramente ácidas. Estas propiedades específicas de solubilidad del derivado de la lisina, también a unos elevados valores pH, proporcionan una flexibilidad particularmente excelente, en la preparación de composiciones farmacéuticamente aceptables. Se ha encontrado también, de... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de la fórmula (II)

R

/

z'

en donde,

z

representa

un residuo de benceno, divalente, el cual se encuentra insustltuldo o sustituido por uno o dos sustltuyentes adicionales, seleccionados, de una forma independiente, de entre alquilo inferior, halo-alquilo Inferior, hldroxi-alqullo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenllo, hldroxl, alcoxi Inferior, hldroxl-alcoxl Inferior, alcoxl inferior-alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonil-amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarboniloxi Inferior, amino, mono(alquilo inferior)amino, di(allquilo infeior)amino, mono(alquenilo inferior)amino, di(alquenilo inferior)amino, alcoxi carbonllamlno Inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino sustituido, en donde, los dos sustituyentes sobre el nitrógeno, forman, conjuntamente, el nitrógeno, heterociclilo, alquilcarbonilo inferior, carboxl, alcoxicarbonllo Inferior, daño, halógeno y nitro; o en donde, dos sustituyentes contiguos, pueden ser metilendioxi, ó

un residuo de piridina divalente (Z = N), el cual se encuentra insustituido o sustituido adicionalmente con alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo Inferior, alcoxi inferior-alquilo

inferior, ó halógeno;

R1, representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ó ciano-alquilo inferior; y R2, representa un grupo seleccionado de entre:

o sales de éste, farmacéuticamente aceptables,

en donde, el prefijo Inferior, denota un radical lineal o ramificado, el cual tiene de 1 a 7 átomos de carbono.

2.- Un compuesto de la fórmula (II), en concordancia con la reivindicación 1, la cual no es una sal.

3.- Un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en donde,

O

z

representa 1,4-fenlleno ó un grupo de la fórmula

4.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde,

R1 , representa hidrógeno ó ciano-alquilo inferior.

5.- Un compuesto, según la reivindicación 1, el cual se selecciona de entre los compuestos de las fórmulas

6.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde,

R1, es cianoetilo.

7.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, seleccionado de entre los compuestos de las fórmulas

8.- El compuesto, según la reivindicación 2, el cual tiene la fórmula

9.- El compuesto, según la reivindicación 1, el cual es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula

N

HN

1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II),según se reivindica en una cualquier de las reivindicaciones 1 a 9, el cual comprende las etapas en donde: 1

(1) un compuesto de la fórmula (I - II)

R

HN

z '

en donde,

R1 y el grupo

z'

son como en la fórmula (II), ó

tal tipo de compuesto, el cual comprende grupos funcionales en una forma protegida, o una sal de éste, se adía con un grupo amino de la fórmula (III)

O

en donde,

R , se selecciona de entre hidrógeno (Gly), metilo (Ala), y aminobutilo protegido (Lys), y R11, es un grupo arrimo protector apropiado, y

(2) cualesquiera grupos protectores del compuesto resultante, se retiran, con objeto de obtener un compuesto de la fórmula (II), o una sal de éste y, en el caso en el que así se desee,

(3) el compuesto obtenido de la fórmula (II), se convierte en una sal, o una sal de un compuesto de la fórmula (II), se convierte en el compuesto de la (II).

11Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula (II - G):

R

HN

o una sal de éste,

el cual comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un derivado de alfaaminoácido de la fórmula:

o

HO------Aminoácido protegido,

en presencia de un agente activante y, de una forma opcional, en presencia de bases, catalizadores y co-reactivos apropiados, para proporcionar un compuesto de la fórmula:

I

) °

NUAminoácido protegido H

(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a), con un agente de bromación, para proporcionar el compuesto de bromo de la fórmula:

(c) hacer reaccionar el citado compuesto de bromo obtenido en la etapa (b), con un compuesto de la fórmula:

R1

/

HN

R'

HN

H

(d) eliminar cualesquiera grupos de protección los cuales se encuentren presentes, procedentes del grupo Aminoácido protegido, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II - G) y, de una forma opcional;

(e) convertir el citado compuesto de la fórmula (II - G), en una sal de éste,

en cuyas fórmulas, R1, representa hidrógeno, alquilcarbonilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, o ciano-alquilo inferior, y

representa un residuo benceno divalente, el cual se encuentra insustituido o sustituido por uno dos sustituyentes seleccionados, de una forma independiente, de entre alquilo inferior, halo-alquilo Inferior, hidroxi-alquilo Inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi ¡nferior- alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, alquilcarboniloxi inferior, amino,

mono(alquilo inferior)amino, di(allquilo infeior)amino, mono(alquenilo inferior)amino, di(alquenilo inferior)amino, alcoxicarbonilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, amino sustituido, en donde, los dos sustituyentes sobre el nitrógeno, forman, conjuntamente con el nitrógeno, heterociclilo, alquilcarbonilo Inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, ciano, halógeno y nitro; o en donde, dos sustituyentes contiguos, pueden ser metilendioxi, ó un residuo de piridina divalente (Z = N), el cual se encuentra ¡nsustltuldo o sustituido adicionalmente con alquilo

inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alquenilo inferior y alquilcarbonilo, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ó halógeno;

R2G, es un grupo de la fórmula O

N------Aminoácido protegido,

H

Aminoácido, representa un residuo derivado de la glicina, la alanina o la lisina, mediante la eliminación del grupo carboxilo, del átomo de alfa-carbono, y

Aminoácido protegido, significa el mismo aminoácido que el Aminoácido, grupos amino primarios, y, en caso requerido, también, otros grupos funcionales del citado aminoácido, sin embargo, encontrándose protegido por un

grupo protector,

significando, el grupo protector, un radical, lineal o ramificado, el cual tiene de 1 a 7 átomos de carbono.

12 - Un procedimiento, según la reivindicación 11, en donde,

Aminoácido, representa lisina.

13 - Un procedimiento, según la reivindicación 11, para la fabricación de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14 - Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como un medicamento.

- Un compuesto, para su uso en concordancia con la reivindicación 14, para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmune, una patología relacionada con trasplantes y / o una enfermedad degenerativa.

16 - Un compuesto, para su uso según la reivindicación 14 ó 15, para el tratamiento de una enfermedad neoplásica sólida.

17 - Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (II), o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y portador farmacéuticamente aceptable e inerte.

18.- Una composición farmacéutica, según la reivindicación 17, la cual es una solución acuosa.

19 - Una composición farmacéutica, según la reivindicación 17, la cual es soluble en un portador acuoso.

2.- Una composición, según la reivindicación 17, la cual se encuentra adaptada como una composición para la administración parenteral.

21.- El uso de un compuesto de la fórmula (II), según una cualquiera de las fórmulas 1 a 9, o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica, para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, una enfermedad autoinmune, una patología relacionada con trasplantes y / o una enfermedad degenerativa, de una forma particular, para el tratamiento de una enfermedad neoplásica sólida.