Nuevos macrólidos útiles contra las enfermedades inflamatorias y alérgicas.

Compuesto macrólido de fórmula I: **Fórmula**



en la que:

R1 es un residuo -Y-X-Q; Y es S, SO ó SO2; X es un enlace o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y hasta 9 átomos seleccionados de entre C, N, O y/o S, de entre los que hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser O ó S, un átomo de carbono puede aparecer en forma de grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer en forma de grupo SO2 y dos átomos de C contiguos pueden encontrarse presentes como -CH≥CH-or -C-C- en el que el grupo X se encuentra no sustituido o sustituido con -COO-W ó -CONH-W; Q es un residuo -V-A1-L-A2-W o, en el caso de que X no represente un enlace, también puede ser -NR6R7; V es un grupo aromático o heterocíclico divalente; W es arilo o heterociclilo; A1, A2 se encuentran, independientemente uno de otro, ausentes o son un grupo alquileno-C1-C4; L es -O-, -S--SO2-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(SO2)NH-, -HN(SO2)-, -HN(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NH(CO)O-; R2 es hidrógeno y R3 es OR4 ó R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C≥O; R4 es, independientemente en cada aparición en la fórmula I, hidrógeno o un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre arilo, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y no de entre R6 y R7 también puede ser un grupo -L-W; y * indica un centro quiral que se encuentra en forma (R) ó (S);

excepto por el compuesto de fórmula I, en la que

R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C≥O

R4 es metilo y R1 es: **Fórmula**

Nuevos macrólidos útiles contra las enfermedades inflamatorias y alérgicas La invención se refiere a nuevos compuestos macrólidos, a la utilización de dichos compuestos como medicamentos, en particular para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a procedimientos para la preparación de las mismas. La invención se refiere en particular a compuestos macrólidos con actividad antiinflamatoria mediada principalmente mediante la inhibición de la fosfodiesterasa-4 (PDE4) , lo que los convierte en útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el asma, la artritis reumatoide, la dermatitis atópica o la enfermedad intestinal inflamatoria.

El adenosín-monofosfato cíclico (AMPc) es un segundo mensajero clave en las células. Es conocido que los niveles incrementados de AMP cíclico suprimen las respuestas celulares en diversos tipos de células inflamatorias e inmunológicas, incluyendo linfocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos y células epiteliales pulmonares. Las concentraciones intracelulares de AMPc están reguladas por la adenililciclasa y por las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (FNC) . Las PDE son una familia de enzimas que inactivan los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc mediante la hidrólisis en AMP y GMP. El enzima específico de AMPc PDE4 es el enzima predominante en las células proinflamatorias. Se ha demostrado que PDE4 participa en procesos inflamatorios (ver, por ejemplo, Lipworth B.J., Lancet 365:167, 2005, o Giembycz M.A., Curr. Opin. Pharmacol. 5:238, 2005) . Por lo tanto, se cree que los inhibidores de PDE4 resultan útiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como el asma, la bronquitis crónica, el enfisema, la dermatitis atópica, la urticaria, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la soriasis, la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el choque séptico, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, el síndrome del distrés respiratorio adulto y la esclerosis múltiple.

Se han dado a conocer numerosos inhibidores de PDE4 en la literatura (ver, por ejemplo, J. O. Odingo, Expert. Opin. Ther, Patents 15 (7) :773, 2005; M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistr y 22 (Chemogenomics in Drug Discover y ) :243-288, 2004, Wiley-VCH) . Muchos de los inhibidores de PDE4 conocidos muestran efectos secundarios limitantes de la dosis, tales como émesis y cefaleas.

Los derivados de eritromicina con un anillo de lactona de cinco elementos fusionado con las posiciones 11 y 12 del anillo macrolactona se dan a conocer en, por ejemplo, los documentos WO nº 02/16380, nº 03004509, nº 03/042228, nº 03/072588, nº 03/024986, US nº 2004/0038915 y en WO nº 2005/067919. Los documentos WO nº 02/16380, nº 03/072588, nº 03/024986 y US nº 2004/0038915 describen exclusivamente los denominados cetólidos que presentan un grupo carbonilo en la posición 3 del andamiaje de eritromicina. Los documentos WO nº 03/042228, nº 03/004509 y nº 2005/06791 dan a conocer derivados macrólidos con un anillo de lactona 11, 12 y que presentan un sustituyente azúcar cladinosa en la posición 3 del andamiaje de eritromicina. Sin embargo, estos derivados presentan una estructura diferente de los de la invención dada a conocer a continuación en la presente memoria.

La reducción del grupo carbonilo en la posición 9 del andamiaje de eritromicina también se ha descrito en, por ejemplo, Tetrahedron 59:7033, 2003, o en J. Med. Chem. 46:2706, 2003.

Todos los compuestos macrólidos indicados en los documentos anteriormente mencionados se han dado a conocer como útiles para el tratamiento de las infecciones bacterianas. Los macrólidos derivados de eritromicina también se ha informado que presentan actividad antiinflamatoria (por ejemplo en Journal of Antimicrobial Chemotherapy 41, supl. B:37-46, 1998, o en European Journal of Pharmacology 429 (1-3) :209-229, 2001) . Además, es conocido que los macrólidos derivados de eritromicina se acumulan en las células inflamatorias.

Inesperadamente, ahora se ha encontrado que determinados compuestos macrólidos que presentan un anillo de lactona de cinco elementos fusionado con el andamiaje de eritromicina inhiben selectivamente PDE4, una actividad recién encontrada no descrita hasta el momento para este tipo de moléculas. Por lo tanto, estos macrólidos resultan útiles para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades inflamatorias y alérgicas. Las moléculas descritas en la presente memoria son estructuralmente diferentes de los inhibidores de PDE4 conocidos actualmente y por lo tanto presentan el potencial de superar los efectos secundarios anteriormente mencionados.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a compuestos macrólidos de fórmula I:

en la que:

R1 es un residuo -Y-X-Q;

Y es S, SO ó SO2;

X es un enlace o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y hasta 9 átomos seleccionados de entre C, N, O y/o S, de entre los que hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser O ó S, un átomo de carbono puede aparecer como grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos grupos de C contiguos pueden encontrarse presentes como -CH=CH-o -C≡C-y en el que el grupo X no se encuentra sustituido o se encuentra sustituido con -COO-W ó -CONH-W;

Q es un residuo -V-A1-L-A2-W o, en el caso de que X no represente un enlace, también puede ser -NR6R7;

V es un grupo aromático o heterocíclico divalente;

W es arilo o heterociclilo;

A1, A2 se encuentran, independientemente uno de otro, ausentes o son un grupo alquileno-C1-C4;

L es -O-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, - (CO) O-, -O (OC) -, - (CO) NH-, -NH (CO) -, - (SO2) NH-, -HN (SO2) -, -HN (CO) NH-, -O (CO) NH-, -NH (CO) O-; y

R2 es hidrógeno R3 es OR4 ó

R2, R3 conjuntamente forman un grupo C=O;

R4 es, independientemente en cada aparición en la fórmula I, hidrógeno o un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono;

R6, R7 se seleccionan independientemente de entre arilo, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y uno de entre R6 y R7 también puede ser un grupo -L-W, y

* indica un centro quiral que se encuentra en la forma (R) o (S) ; excepto por el compuesto de fórmula I, en la que: R2, R3 conjuntamente forman un grupo C=O

R4 es metilo, y R1 es Para los fines de la presente invención la expresión compuestos macrólidos se entiende que incluye las forams estereoméricas separadas de los compuestos, así como mezclas diastereoméricas.

Además, se entiende en la presente invención que la expresión compuestos macrólidos incluye las sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) , así como los ésteres cortables in vivo.

Los compuestos de la invención muestran una actividad inhibidora sustancial de las fosfodiesterasas humanas (PDE) , en particular de PDE4, la cual se ha demostrado que participa en procesos inflamatorios (ver, por ejemplo, Lipworth B.J., Lancet 365:167, 2005, o Giembycz M.A., Curr. Opin. Pharmacol. 5:238, 2005) . Lo anterior se muestra en los ejemplos. Por lo tanto, la utilización de los compuestos según la presente invención para el tratamiento de enfermedades y trastornos en el ser humano que pueden mejorarse o aliviarse mediante la inhibición de las fosfodiesterasas humanas, en particular la fosfodiesterasa-4, es un aspecto adicional de la presente invención. Basándose en esta actividad, los presentes compuestos resultan particularmente útiles para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades inflamatorias, así como para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades alérgicas.

Son ejemplos importantes de dichas enfermedades la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el asma, la artritis reumatoide, la dermatitis atópica o la enfermedad intestinal inflamatoria.

Para los fines de la presente invención, las expresiones "grupo aromático" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos con uno o más núcleos preferentemente de 6 elementos y que presentan entre 6 y 14 átomos de carbono. En particular son ejemplos fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Estos grupos pueden sustituirse adicionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de entre, por ejemplo, alquilo, tal como se define posteriormente en la presente memoria, alcoxi inferior tal como alcoxi-C1-C4, tal como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, cicloalquiloxi-C3-C7 o cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C1-C4, tal como ciclopentiloxi,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto macrólido de fórmula I:

en la que:

R1 es un residuo -Y-X-Q;

Y es S, SO ó SO2;

X es un enlace o un grupo lineal que consiste de átomos de hidrógeno y hasta 9 átomos seleccionados de entre C, 10 N, O y/o S,

de entre los que hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser O ó S, un átomo de carbono puede aparecer

en forma de grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer en forma de grupo SO2 y dos átomos de C contiguos pueden encontrarse presentes como -CH=CH-or -C≡C

en el que el grupo X se encuentra no sustituido o sustituido con -COO-W ó -CONH-W; 15 Q es un residuo -V-A1-L-A2-W o, en el caso de que X no represente un enlace, también puede ser -NR6R7;

V es un grupo aromático o heterocíclico divalente;

W es arilo o heterociclilo;

A1, A2 se encuentran, independientemente uno de otro, ausentes o son un grupo alquileno-C1-C4;

L es -O-, -S--SO2-, -NH-, -CO-, - (CO) O-, -O (OC) -, - (CO) NH-, -NH (CO) -, - (SO2) NH-, -HN (SO2) -, -HN (CO) NH-, 20 O (CO) NH-, -NH (CO) O-;

R2 es hidrógeno y

R3 es OR4 ó

R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C=O;

R4 es, independientemente en cada aparición en la fórmula I, hidrógeno o un grupo alifático saturado o insaturado 25 con 1 a 6 átomos de carbono;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de entre arilo, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, y no de entre R6 y R7 también puede ser un grupo -L-W; y

* indica un centro quiral que se encuentra en forma (R) ó (S) ; excepto por el compuesto de fórmula I, en la que

R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C=O R4 es metilo y R1 es:

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es SO2 o, preferentemente, S.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que: R3 es hidroxilo o aliloxi, o, preferentemente, R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C=O.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 particularmente en la posición 6 40 del anillo macrólido, es hidrógeno o, preferentemente, metilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es un residuo -V-A1-L-A2-W.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es -NR6R7.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que W es heterociclilo.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que: V es un grupo divalente de fórmula:

en la que:

es un anillo fenileno o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático divalente saturado o insaturado de x elementos que contiene 2 a (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, preferentemente 5 ó 6, y entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de azufre, y preferentemente oxígeno y nitrógeno; R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, cicloalquiloxi-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C1-C4, halógeno, grupos alquilo C1-C4 sustituidos con halógeno, ciano,

nitro, amino, alquilamino-C1-C4, dialquilamino-C1-C4, alquiltio-C1-C4, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo oxo, o arilo o heterociclilo que pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes anteriormente identificados aparte de arilo o heterociclilo, o en el caso de que ambos sustituyentes R8 y R9 se encuentren situados en átomos de carbono contiguos del anillo;

estos dos sustituyentes pueden formar conjuntamente con dichos átomos de carbono contiguos un anillo aromático de 5 ó 6 elementos o heterocicloalifático o heteroaromático saturado o insaturado de x elementos que contiene entre 2 y (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, preferentemente 5 ó 6, y entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de azufre y, preferentemente, oxígeno y nitrógeno, en el que V puede presentar en total uno a cuatro sustituyentes del tipo definido para R8 y R9 y las valencias libres pueden encontrarse situadas en un anillo o en ambos anillos del grupo V.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en particular según la reivindicación 5, en el que:

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que: W es un grupo de fórmula en la que:

es un anillo fenilo o un anillo heterocicloalifático o heteroaromático saturado o insaturado de x elementos que contiene entre 2 y (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, preferentemente 5 ó 6, y entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de azufre, y preferentemente oxígeno y nitrógeno; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo-C1-C4, alcoxi-C1-C4, cicloalquiloxi-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alcoxi-C1-C4, halógeno, grupos alquilo C1-C4 sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino-C1-C4, dialquilamino-C1-C4, alquiltio-C1-C4, mercapto, hidroxi, carbamoilo, un grupo carboxilo y un grupo oxo, o en el caso de que ambos sustituyentes R10 y R9 se encuentren situados en átomos de carbono contiguos del anillo;

estos dos sustituyentes pueden formar conjuntamente con dichos átomos de carbono contiguos un anillo aromático de 5 ó 6 elementos o heterocicloalifático o heteroaromático saturado o insaturado de x elementos que contiene entre 2 y (x-1) átomos de carbono, siendo x 5 a 8, preferentemente 5 ó 6, y entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de azufre y, preferentemente, oxígeno y nitrógeno, en el que W puede presentar en total uno a cuatro sustituyentes del tipo definido para R10 y R11 y las valencias libres pueden encontrarse situadas en cualquiera de los anillos del grupo W.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que:

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en particular según la reivindicación 5, en el Que A1 y A2 se encuentran, independientemente uno de otro, ausentes o son un grupo alquileno-C1-C2, y L es -NH-, - (CO) NH-ó -NH (CO) -.

13. Compuesto según la reivindicación 9, 11 ó 12, en el que: A1 y A2 se encuentran, independientemente uno de otro, ausentes o son un grupo alquileno-C1-C2, L es -NH-, - (CO) NH-ó -NH (CO) -; V es un grupo divalente de fórmula:

w es un grupo de fórmula:

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en particular según la reivindicación 13, en el que:

Y es -S-y X es -CH2-CH2-.

15. Compuesto según la reivindicación 6, en el que -NR6R7 es un grupo que presenta una de las fórmulas siguientes:

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en particular según las reivindicaciones 9, 11,

12, 13, 14 ó 15, en el que: R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C=O y R4 en la posición 6 del anillo macrólido es metilo.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que presenta la fórmula:

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que presenta la fórmula:

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que presenta la fórmula:

20. Medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un portador farmacéuticamente aceptable.

21. Medicamento según la reivindicación 20 destinado al tratamiento de trastornos principalmente mediante inhibición de las fosfodiesterasas humanas, en particular de la fosfodiesterasa-4 humana.

22. Medicamento según la reivindicación 20 ó 21 destinado a la prevención y/o al tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas.

23. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 destinado a la prevención y/o al tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el asma, la artritis reumatoide, la dermatitis atópica, la 10 enfermedad intestinal inflamatoria o la soriasis.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la utilización en terapia médica, particularmente para la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas.

25. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas.

26. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno o enfermedad que puede mejorarse mediante la inhibición de 20 las fosfodiesterasas humanas, particularmente la fosfodiesterasa-4 humana.

27. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende: a) convertir un compuesto macrólido que presenta la fórmula:

en la que R4 es según se define en la reivindicación 1 de una manera conocida per se en un compuesto de fórmula IV:

en la que cada uno de entre Rp1 y Rp2 es un grupo protector de hidroxilo y R4 es tal como se ha definido anteriormente, b) convertir dicho compuesto de fórmula IV de una manera conocida per se en un compuesto de fórmula VI:

en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1 ó un grupo de fórmula -S-Rp3, en la que Rp3 es un grupo protector de azufre y Rp1 y Rp2 y R4 presentan los significados indicados anteriormente, c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VI en un solvente aprótico con una base de metal alcalino para formar un compuesto de fórmula VII:

en la que R1 y Rp1 y Rp2 y R4 presentan los significados indicados anteriormente, y eliminar los grupos protectores de hidroxilo Rp1 y Rp2 simultánea o consecutivamente para formar el compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C=O, y convertir dicho compuesto, si se desea, de una manera conocida per se en un compuesto de fórmula I, en la que R2 es hidrógeno y R3 se selecciona de entre hidroxilo o -O- (grupo alifático) , representando dicho grupo alifático un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono, con la condición de que, en el caso de que R1 sea S-Rp3, el compuesto de fórmula VII se transforma en presencia de un tamiz molecular en el derivado disulfuro de fórmula IX antes de eliminar los grupos protectores de hidroxilo Rp1 y Rp2:

en la que Rp4 es alquilo-C1-C4, en particular metilo ó 3-nitro-2-piridinilo, tratando el compuesto con un agente reductor, en particular trialquilfosfina o triarilfosfina, en un solvente, en particular acetona acuosa, DMF, dioxano o THF, proporcionando un compuesto de fórmula X:

en la que Rp1 y Rp2 presentan los significados indicados anteriormente, haciendo reaccionar seguidamente el compuesto con un compuesto de fórmula Q-X-Lg, en la que Q y X son tal como se define en la reivindicación 1 y 5 Lg es un grupo saliente o, en el caso de que X represente un grupo carbonilo o sulfonilo, un grupo vinilo,

proporcionando un compuesto de fórmula VII, en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1.

28. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1

a 19, en la que R1 es un residuo -Y-X-Q, en el que X y Q presentan los mismos significados que en la reivindicación 10 1, e Y es S, que comprende: a) convertir un compuesto macrólido que presenta la fórmula:

y R4 es según se define en la reivindicación 1 de una manera conocida per se en un compuesto de fórmula IV:

en la que cada uno de entre Rp1 y Rp2 es un grupo protector de hidroxilo y R4 es tal como se ha definido 20 anteriormente, b1) convertir dicho compuesto de fórmula IV en presencia de un derivado de ácido cloroacético activado, en particular anhídrido di (ácido cloroacético) , de una manera conocida per se en un compuesto de fórmula V:

en la que Rp1 y Rp2 y R4 presentan los significados indicados anteriormente; b2) hacer reaccionar adicionalmente dicho compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula MS-X-Q; 5 en la que M representa un átomo de metal alcalino, formando un compuesto de fórmula VI:

en la que R1 es -S-X-Q y X, Q, Rp1 y Rp2 y R4 presentan los significados indicados anteriormente, c) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula VI en un solvente aprótico con una base de metal alcalino para formar un compuesto de fórmula VII:

en la que R1 y Rp1 y Rp2 y R4 presentan los significados indicados anteriormente, y eliminar los grupos protectores de hidroxilo Rp1 y Rp2 simultánea o consecutivamente para formar el compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 conjuntamente forman un grupo C=O, y convertir dicho compuesto, si se desea, de una manera conocida per se en un compuesto de fórmula I, en la que R2 es hidrógeno y R3 se selecciona de entre hidroxilo o -O- (grupo alifático) , representando dicho grupo alifático un grupo alifático saturado o insaturado con 1 a 6 átomos de carbono.