Macrólidos con actividad antibacteriana.

Antibióticos macrólidos de fórmula general

en la que

R1 es hidrógeno,

ciano o un resto -Y-X-Q;

Y es S, SO, SO2, NH, NCH3, CH2O CH2NH, 10 CH2NCH3 o CO;

X es un enlace o un grupo lineal con hasta 9 átomos que consisten en C, N, O y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N, un átomo puede ser O o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos átomos de C adyacentes pueden estar presentes como -CH≥CH- o -C≡C-;

Q es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo, grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente;

R2 es hidrógeno o flúor;

R3 es metilo, -(CH2)3-R5, -CH2CH≥CH-R5 o -CH2C≡C- R5;

R5 es heterociclilo o arilo, grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente; Z es O o NOR4 ;

R4 es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, arilo, heterociclil alquilo o aralquilo;

* indica un centro quiral que está en la forma (R) o (S), es decir, que incluye mezclas diastereoméricas y formas estereoméricas separadas,

y sales de adición ácida o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas que se pueden escindir in vivo, con la condición de que no simultáneamente R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es O cuando simultáneamente R1 es hidrógeno, ciano, -S(L)mR6, -S(O)(L)mR6, o -S(O)2(L)mR6;

L representa -(CH2)n- o -(CH2)nZ1(CH2)n'-;

m es 0 o 1;

n es 1, 2, 3 o 4;

n' es 0, 1, 2, 3 o 4;

Z1 es O, S o NH; y

R6 es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo; grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente

.

Macrólidos con actividad antibacteriana La presente invención se refiere a nuevos antibióticos macrólidos con mayor actividad, y métodos para prepararlos, al uso de dichos antibióticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas y a composiciones que contienen dichos macrólidos.

El interés por los antibióticos macrólidos es creciente porque estos compuestos son una clase de agentes muy eficaz

y segura frente a patógenos gram positivos. La amplia difusión de la resistencia a la eritromicina A entre aislados de cocos gram positivos planteó la necesidad urgente de nuevos derivados con mayor actividad, estabilidad y espectros antimicrobianos. Los dos agentes de segunda generación con más éxito derivados de la eritromicina A (1) a través de semisíntesis eran su derivado 6-O-metilado, la claritromicina (2) y la azitromicina de azalida de 15 miembros (3) que surge de una transposición de Beckman (Figura 1) . Sin embargo, aunque presentan mayor farmacocinética,

ninguno de estos agentes poseía una actividad significativa frente a aislados bacterianos que muestran resistencia cruzada a macrólido-lincosamida-estreptogramina B (MLS B) .

Se han descrito muchos derivados semisintéticos diferentes de tercera generación de la clase cetólida de antibióticos macrólidos, siendo los más potentes HMR 3647 o telitromicina (4) (documento de patente EP 680967 A1 (1995) ; documento de patente FR 2732684 A1 (1996) ; Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999) , 9 (21) , 3075-3080) y ABT 773 (documento de patente WO 9809978 (1998) ; J. Med. Chem. 2000, 43, 1045) . Sin embargo, ninguno de estos agentes descrito hasta el momento ha sido capaz de superar la resistencia a MLS B constitutiva en Staphylococcus aureus.

De acuerdo con el documento de patente WO02/060912, la búsqueda de macrólidos activos frente a cepas resistentes a MLS (MLS = Macrólidos-Lincosamidas-Estreptograminas B) se ha convertido en un objetivo principal, junto con el mantenimiento del perfil global de los macrólidos en términos de estabilidad, tolerancia y

farmacocinética. El documento de patente WO02/060912 proporciona una clase de macrólidos contraídos de 14 miembros que poseen mayor actividad antibacteriana frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas así como Gram positivas resistentes a macrólidos.

La invención proporciona nuevos antibióticos macrólidos de fórmula I con mejores propiedades biológicas, es decir, que tienen la fórmula en la que

R1 es hidrógeno, ciano o un resto -Y-X-Q;

Y es S, SO, SO2, NH, NCH3, CH2O, CH2NH, CH2NCH3 o CO;

X es un enlace o un grupo lineal con hasta 9 átomos que consisten en C, N, O y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N, un átomo puede ser O o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos átomos de C adyacentes pueden estar

presentes como -CH=CH-o -G≡C-;

Q es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo, grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente;

R2

es hidrógeno o flúor;

R3 es metilo, - (CH2) 3-R5, -CH2CH=CH-R5 o -CH2C≡C-R5;

R5

es heterociclilo o arilo, grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente; 25 Z es O o NOR4;

R4 es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, arilo, heterociclilalquilo o aralquilo;

* indica un centro quiral que está en la forma (R) o (S) , es decir, que incluye mezclas diastereoméricas y formas estereoméricas separadas,

y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables o ésteres de las mismas que se pueden escindir in vivo, con la condición de que no simultáneamente R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es O cuando simultáneamente R1 es hidrógeno, ciano, -S (L) mR6, -S (O) (L) mR6, o -S (O) 2 (L) mR6; L representa - (CH2) n-o - (CH2) nZ1 (CH2) n’-; m es0º1; n es1, 2, 3º4;

n’ es0, 1, 2, 3º4; Z1

es O, S oNH; y R6

es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo; grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente.

Los compuestos que se han definido anteriormente son nuevos y poseen potentes propiedades antimicrobianas frente a organismos gram positivos y gram negativos seleccionados. Por lo tanto, son útiles como agentes frente a patógenos gram positivos tales como estafilococos, estreptococos y neumococos así como frente a algunas cepas gram negativas tales como H. influenzae y se pueden usar en medicina humana o veterinaria para el tratamiento o la prevención de infecciones causadas por organismos susceptibles.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Dichos grupos son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, y similares.

El término "halógeno" se refiere a cloro, bromo o yodo.

El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos, de 6 miembros con uno o más núcleos de 6 a 14 átomos de carbono. Son ejemplos fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Estos grupos pueden estar sustituidos adicionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre, por ejemplo, fenilo, alquilo, alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propiloxi o n-butoxi, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro o ciano. Pueden ser idénticos o diferentes entre sí. En caso de que más de un sustituyente se una al grupo arilo, estos sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes entre sí y también están incluidos en el alcance de la presente invención. Por ejemplo dimetoxi-fenilo se refiere a que ambos sustituyentes metoxi se pueden unir al anillo de fenilo en la posición 2, 3, en la posición 2, 4, en la posición 2, 5, en la posición 2, 6, en la posición 3, 4, en la posición 3, 5 y la posición 3, 6.

Ejemplos de anillos de arilo sustituidos son p-metoxi-fenilo, p-dimetilamino-fenilo, p-ciano-fenilo, 5- (dimetilamino) -1naftalenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2’-metoxi-1, 1’-bifenilo, 3, 4-dimetilfenilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico insaturado o saturado, sin sustituir o sustituido de 5, 6, o 7 miembros (mono-o bicíclico) que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y/o azufre. Los sustituyentes heterocíclicos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, los siguientes grupos:

piperidinilo, morfolinilo, 2-, 3-o 4-piridilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1H-pirazol-1-ilo, 1H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol2-ilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, por ejemplo 1H-[1, 2, 4]-triazol-1-ilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo; tienilo, furilo (2-furanilo o 3-furanilo) , 1H-azepinilo, tetrahidrotiofenilo, 3H-1, 2, 3-oxatiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxaditiolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 4H-1, 2, 4ºxadiazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1, 2, 3, 5-oxatiadiazinilo, 1, 3, 4-tiadiazepinilo, 1, 2, 5, 6-oxatriazepinilo, 1, 6, 3, 4dioxaditiopanilo, oxazolidinilo, tetrahidrotienilo, y similares, o sistemas de anillo heterocíclico condensado tales como quinolinilo, por ejemplo quinolin-8-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-3-ilo, isoquinolinilo (6-isoquinolinilo) , quinazolinilo, 1H-benzotriazolilo, 1H-imidazo[4, 5-c]piridinilo, 5H-imidazo[4, 5-c]piridinilo, 1Himidazo[4, 5-b]piridin-1-ilo, 3H-imidazo[4, 5-b]piridin-3-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, tieno[2, 3-b]piridinilo, benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo) , 1H-benzoimidazolilo, 1H-indolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, purinilo, por ejemplo 9H-purin-9-ilo, 6-amino-9H-purin-9-ilo, 1H-purin-6-ilo, 1H-2, 3dihidroindol-1-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-4-ilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 2-benzo[b]tien-3-ilo, 3, 4-dihidro-1H-2-oxo-quinolin-6-ilo.

Los grupos arilo o heterociclilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo, grupos alquilo tal como se ha definido anteriormente, grupos alcoxi tales como metoxi, etoxi, propiloxi o butiloxi, halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, grupos alquilo sustituido con halógeno tales como trifluorometilo, tricloroetilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, mercapto, hidroxi, carbamoílo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo sin sustituir o sustituido tal como se ha definido anteriormente;

o heterociclilo.

En caso de que más de un sustituyente esté... [Seguir leyendo]

1. Antibióticos macrólidos de fórmula general

en la que R1 es hidrógeno, ciano o un resto -Y-X-Q;

Y es S, SO, SO2, NH, NCH3, CH2O CH2NH, CH2NCH3 o CO; X es un enlace o un grupo lineal con hasta 9 átomos que consisten en C, N, O y/o S, de los cuales hasta 2 átomos pueden ser N, un átomo puede ser O o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO, un átomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos átomos de C adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH-o -C≡C-;

Q es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo, grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente; R2 es hidrógeno o flúor; R3 es metilo, - (CH2) 3-R5, -CH2CH=CH-R5 o -CH2C≡C-R5; R5 es heterociclilo o arilo, grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos adicionalmente;

ZesOoNOR4; R4 es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, arilo, heterociclil alquilo o aralquilo;

* indica un centro quiral que está en la forma (R) o (S) , es decir, que incluye mezclas diastereoméricas y formas estereoméricas separadas,

y sales de adición ácida o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas que se pueden escindir in vivo, con la condición de que no simultáneamente R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es O cuando simultáneamente R1 es hidrógeno, ciano, -S (L) mR6, -S (O) (L) mR6, o -S (O) 2 (L) mR6; L representa - (CH2) n-o - (CH2) nZ1 (CH2) n’-;

mes0º1; n es 1, 2, 3 o4; n’ es 0, 1, 2, 3 o4; Z1 es O, So NH; y

R6

es hidrógeno, alquilo, heterociclilo o arilo; grupos heterociclilo y arilo que pueden estar sustituidos 35 adicionalmente.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R3 es metilo.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R3 es 40

4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en los que R1 es ciano.

5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en los que R1 es un resto -Y-X-Q y Q es 6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en los que R1 es un resto -Y-X-Q y X es un grupo lineal con 2 a 5 átomos. 5

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 6 en los que X es (CH2) n, (CH2) mOCH2, (CH2) 2NCH3 (CH2) 2 o (CH2) pCOW; 10 enlosquenypson1-3, mes0-3yWestáausenteuOoNH.

8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R1 es un resto -Y-X-Q e Y es S, SO2 o CO.

9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8, en los que Y es S.

10. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R1 es un resto -Y-X-Q e Y es CH2O, NH o CH2NH.

11. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en los que R1 es 12. Compuestos de acuerdo con la fórmula I en la reivindicación 1, en los que R1 es [ (4-metoxifenil) metil]tio, R2 es flúor, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es ( (4-metoxifenil) metil]sulfonilo, R2 es flúor, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es [2- (2-amino-quinolin-8-il) 2-oxo-etil]tio, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es [2-metoxi-2-oxoetil]-tio, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es oxígeno R1 es [2- (3, 4-dihidro-1H-2-oxo-quinolin-6-il) -2-oxoetil]tio, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es [2-oxo-2- (piridin-2-il) etil]-tio, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es 3-[3-oxo-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-il) propil]tio, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es 3-[[ (2- (6-amino-9H-purin-9-il) etil] metilamino]-etil]tio, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es [3- (4-fenil-1H-pirazol-1-il) -propil]tio, R2 es flúor, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es [3- (4-fenil-1H-pirazol-1-il) -propil]sulfonilo, R2 es fluoro R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es [2-[[5-metil-2, 4- (1H, 3H) -pirimidinadiona-1-il]metoxi]etil]tio, R2 es flúor, R3 es metilo y Z es oxígeno; R1 es ciano, R2 es hidrógeno, R3 es 3- (3-quinolil) -2-propen-1-ilo y Z es oxígeno; R1 es (fenilmetoxi) carbonilo, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y Z es oxígeno;

y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Compuestos de acuerdo con la fórmula I en la reivindicación 1, en los que R1 es [2-[4- (dimetilamino) fenil]-2-oxoetil]tio R1 es [2- (1H-2, 3-dihidroindol-1-il) -2-oxoetil]tio R1 es [2-[ (3-piridinilcarbonil) amino]etil]tio R1 es [2-[ (2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilcarbonil) amino]etil]tio R1 es [2-[[[5- (2-piridinil) tien-2-il]sulfonil]amino]etil]tio R1 es [2-[[ (2, 1, 3-benzoxadiazol-4-il) sulfonil]amino]etil]tio R1 es [3- (4-cianofenil) prop-2-inil]tio R1 es [2-[[ (fenilmetil) amino]sulfonil]etil]tio R1 es [2- (8-quinolinilamino) -2-oxoetil]tio R1 es [2- (5-quinolinilamino) -2-oxoetil]tio R1 es [2-[ (3-quinolinilcarbonil) amino]etil]tio R1 es [2-[[[5- (dimetilamino) -1-naftalenil]sulfonil]amino]etil]tio R1 es [2-[[ (8-quinolinil) sulfonil]amino]etil]tio R1 es [2-[[ (1, 3-benzodioxol-5-il) metil]amino]-2-oxoetil]tio

R1 es [2-[ (2-furanilmetil) amino]-2-oxoetil]tio R1 es [2-[ (2-piridinilmetil) amino]-2-oxoetil]tio R1 es [2-[ (5-metil-3-isoxazolil) amino]-2-oxoetil]tio R1 es [2-[ (2-benzotiazolilmetil) amino]-2-oxoetil]tio R1 es [2-[ (1H-imidazol-2-ilmetil) amino]-2-oxoetil]tio R1 es [3- (5-quinolinilamino) -3-oxopropil]tio R1 es [2- (2-quinolinilamino) -2-oxoetil]tio R1 es [2- (6-quinolinilamino) -2-oxoetil]tio R1 es [2- (3-quinolinilamino) -2-oxoetil]tio R1 es [2- (5-isoquinolinilamino) -2-oxoetil]tio R1 es [3- (6-quinolinilamino) -3-oxopropil]tio R1 es [3- (3-quinolinilamino) -3-oxopropil]tio R1 es [2-[ (3-piridinilcarbonil) amino]etil]sulfonilo R1 es [2-[ (2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilcarbonil) amino]etil]sulfonilo R1 es [2-[2, 4-dimetoxifenil]-2-oxoetil]tio R1 es [2-[ (5-cianopiridin-2-il) amino]etil]tio R1 es [2-[ (6-quinolinilcarbonil) amino]etil]tio R1 es [2-[[6- (1H-imidazol-1-il) -3-piridinil]carbonil]amino]etil]tio R1 es [2-[ (8-quinolinilcarbonil) amino]etil]tio R1 es [2-[[6- (1H-pirazol-1-il) -3-piridinil]carbonil]amino]etil]tio R1 es [2-[ (1H-purin-6-il) amino]etil]tio R1 es [2-