Macrólidos para tratar enfermedades mediadas por la inhibición de PDE.

Un compuesto macrólido de fórmula (I)**Fórmula**

donde

R1 es un resto -Y-X-Q;

Y es S, SO o SO2;

X es un enlace o un grupo lineal que consiste en átomos de hidrógeno y de 1 a 9 átomos seleccionados entre C,

N, O y/o S,

de los cuales, hasta 2 átomos pueden ser N y un átomo puede ser Q o S, un átomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el átomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos átomos de C adyacentes pueden estar presentes como -CH≥CH- o -C≡uyo grupo X está no sustituido o sustituido por -COO-W o - CONH-W; Q es un resto -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, también puede ser -NR6R7; V es un grupo divalente aromático o heterocíclico, opcionalmente sustituido; W es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;

A1 y A2 pueden, independientemente entre sí, estar ausentes o ser un grupo alquileno C1-C4;

L es-O-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, -(CO)O-, -O(OC)-, -(CO)NH-, -NH(CO)-, -(SO2)NH-, -HN(SO2)-, -HN(CO)NH-, -

O(CO)NH-, -HN(CO)O-, o también pueden estar ausentes si A1 y/o A2 están presentes;

2 es OR2a y R3 es hidrógeno o R2 y R3 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo C≥O;

R2a es hidrógeno, acetilo, -(C≥O)CH2NR2bR2c, o -(C≥O)CH2CH2NR2bR2c;

R2b y R2c son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C6 que puede estar sustituido o sin sustituir,

y en el que hasta dos átomos de carbono pueden ser N, O o S y un átomo de carbono puede aparecer como C≥O o junto con el átomo de nitrógeno al que está unido forman un anillo de 4-7 miembros de los que hasta dos átomos pueden ser N, O o S y un átomo de carbono puede ser C≥O;

4 es hidrógeno o R2 y R4 tomados junto con el enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace doble;

6 y R7 se seleccionan independientemente entre sí entre arilo opcionalmente sustituido;

ralquilo;

heterociclilo y heterociclilalquilo; y uno de R6 y R7 también puede ser un grupo -L-A2-W;

R12 es hidrógeno y R13 es OR14 o R12 y R13, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, representan un grupo C≥O;

14 es, independientemente en cada caso en la fórmula I, hidrógeno o un grupo alifático saturado o insaturado con de 1 a 6 átomos de carbono; y

* indica un centro quiral que está en forma (R) o (S).

Macrïlidos para tratar enfermedades mediadas por la inhibiciïn de PDE

La invenciïn se refiere al tratamiento y/o prevenciïn del cïncer en animales o seres humanos mediante el uso de determinados compuestos macrïlidos y composiciones farmacïuticas que contienen dichos compuestos. La invenciïn se refiere adicionalmente a compuestos macrïlidos con actividad antiinflamatoria, antialïrgica y anticancerosa en el sentido anteriormente mencionado mediado por la inhibiciïn de las fosfodiesterasas, en particular, la fosfodiesterasa 4 (PDE4) , lo que convierte estos compuestos en ïtiles para el tratamiento y/o prevenciïn de enfermedad tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crïnica (EPOC) , asma, artritis reumatoide, dermatitis atïpica o enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades cancerosas y otras enfermedades.

El monofosfato de adenosina cïclico (AMPc) es un segundo mensajero clave en cïlulas. Se sabe que unos niveles aumentados de AMP cïclico suprimen las respuestas celulares en varios tipos de cïlulas inflamatorias e inmunes incluyendo linfocitos, monocitos, macrïfagos, neutrïfilos, eosinïfilos, basïfilos y cïlulas epiteliales pulmonares. Las concentraciones intracelulares de AMPc se regulan mediante la adenililo ciclasa y mediante fosfodiesterasas (PDE) de nucleïtido cïclicas. Las PDE son una familia de enzimas que inactivan los nucleïtidos cïclicos AMPc y GMPc mediante la hidrïlisis de AMP y GMP. La enzima PDE4 especïfica de AMPc es la enzima predominante en cïlulas proinflamatorias. Se ha demostrado que PDE4 estï implicada en procesos inflamatorios (por ejemplo, Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167 o Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005) , 5, p. 238) . Por lo tanto, los inhibidores de PDE4 son ïtiles en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades inflamatorias y alïrgicas tales como asma, bronquitis crïnica, enfisema, dermatitis atïpica, urticaria, rinitis alïrgica, conjuntivitis alïrgica, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crïnica (EPOC) , choque sïptico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, sïndrome de estrïs respiratorio en el adulto y esclerosis mïltiple. Los inhibidores de PDE4 son tambiïn potencialmente ïtiles para el tratamiento de enfermedades cancerosas, como se indica por ejemplo en D. G. McEwan y col. en "Chemoresistant KM12C Colon Cancer Cells Are Addicted to Low Cyclic AMP Levels in a Phosphodiesterase 4-Regulated Compartment via Effects on Phosphoinositide 3-Kinase", Cancer Res. 2007; 67 (11) ; June 1, 2007.

Se han descrito en la bibliografïa numerosos inhibidores de PDE4. (vïase por ejemplo J. O. Odingo, Expert. Opin. Ther. Patents, 2005, 15 (7) , 773; M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistr y (2004) , Vol. 22 (Chemogenomics in Drug Discover y ) , 243-288 (Wiley-VCH) ) . Muchos de los inhibidores conocidos de PDE4 muestran efectos secundarios limitantes de la dosis tales como emesis y dolor de cabeza. Entre los inhibidores mïs avanzados de PDE4 son roflumilast y cilomilast.

Los derivados de eritromicina que tienen un anillo de lactona de cinco miembros tiosustituido condensado a las posiciones 11, 12 del anillo macrïlido se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 02/16380, WO 03/072588, WO2006/084410, US0038915 y US6720308. Los documentos WO 02/16380, WO 03/072588 y US0038915 describen los denominados cetïlidos, que tienen un grupo carbonilo en posiciïn 3 de la estructura de la eritromicina. EL documento US6720308 describe los denominados anhidrïlidos. El documento WO2006/084410 describe compuestos con un resto cladinosa unidos en la posiciïn 3 del macrïlido. Compuestos con un grupo hidroxilo en la posiciïn 3 de la estructura de la eritromicina aparecen como intermedios en la sïntesis de los compuestos finales. La formaciïn de los 3-acilderivados se describe por ejemplo en J. Med. Chem. 2003, 46, 2706.

Todos los compuestos macrïlidos descritos en los documentos anteriormente mencionados se han descrito como ïtiles para el tratamiento de infecciones bacterianas. Por ejemplo, D. Hunziker y col describen en "Novel ketolide antibiotics with a fused five-membered lactone ring - synthesis, physicochemical and antimicrobial properties", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, Vol 12 (1 de julio de 2004) , pïginas 3503-3519 un gran nïmero de derivados 3-cetïlidos de eritromicina que tienen un anillo de lactona de cinco miembros tiosustituido condensado a las posiciones 11, 12 del anillo macrïlido, asï como sus propiedades citotïxicas. Tambiïn se ha notificado que los macrïlidos derivados de eritromicina poseen actividad antiinflamatoria (por ejemplo, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, 41, Supl. B, 37-46; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, p5801) . Adicionalmente, se sabe que los macrïlidos derivados de eritromicina se acumulan en cïlulas inflamatorias.

El documento 1439186 A2 describe macrïlidos derivados de eritromicina para el tratamiento del cïncer.

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que determinados compuestos macrïlidos que tienen un anillo de lactona de cinco miembros condensado a la estructura de la eritromicina y que estïn sustituidos con cadenas secundarias especïficas inhiben selectivamente PDE4, una actividad nueva descubierta no disponible para el pïblico hasta el momento para este tipo de molïculas. Por tanto, estos macrïlidos son ïtiles en la prevenciïn y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, la prevenciïn y/o el tratamiento de enfermedades alïrgicas o para la prevenciïn y/o el tratamiento del cïncer en animales o especialmente en seres humanos. Las molïculas descritas en el presente documento son estructuralmente diferentes de los inhibidores de PDE4 actualmente conocidos y por

tanto tienen, en particular, el potencial de superar los efectos secundarios anteriormente citados de los inhibidores de PDE4 conocidos.

Algunos de los macrïlidos encontrados son novedosos. En un aspecto, por tanto, la presente invenciïn de acuerdo con ello se refiere a compuestos macrïlidos de fïrmula (I)

donde

R1 es un resto -Y-X-Q; Y es S, SO o SO2;

X es un enlace o un grupo lineal que consiste en ïtomos de hidrïgeno y de 1 a 9 ïtomos seleccionados entre C, N, O y/o S, de los que hasta 2 ïtomos pueden ser N y un ïtomo puede ser O o S, un ïtomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el ïtomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos ïtomos de C adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH- o -C:C- y cuyo grupo X estï no sustituido o sustituido por -COO-W o -CONH-W;

Q es un resto -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, tambiïn puede ser -NR6R7; V es un grupo divalente aromïtico o heterocïclico opcionalmente sustituido; W es un arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o en un grupo -V-A1-L-A2-W, donde al menos uno de los grupos A1, L o A2 estï presente, tambiïn puede ser un 20 A1 y A2 son, independientemente entre sï, estar ausentes o ser un grupo alquileno C1-C4; L es, -O-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, - (CO) O-, -O (OC) -, - (CO) NH-, -NH (CO) -, - (SO2) NH-, -HN (SO2) -, -

HN (CO) NH-, -O (CO) NH-, -HN (CO) O-, o tambiïn puede estar ausente si A1 y/o A2 estïn presente; R2 es OR2a y R3 es hidrïgeno o R2 y R3 tomados junto con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, representan un grupo C=O; R2a es hidrïgeno, acetilo, - (C=O) CH2NR2bR2c, o - (C=O) CH2CH2NR2bR2c; R2b y R2c son, independientemente entre sï, hidrïgeno o alquilo C1-C6 que puede estar sustituido o no sustituido, y en el que hasta dos ïtomos de carbono pueden ser N, O o S y un ïtomo de carbono puede aparecer como C=O o junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estï unido forman un anillo de 4-7

miembros de los que hasta dos ïtomos pueden ser N, O o S y un ïtomo de carbono puede ser C=O; R4 es hidrïgeno o R2 y R4 junto con el enlace entre los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, forman un enlace doble; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sï entre arilo opcionalmente sustituido; aralquilo;

heterociclilo y heterociclilalquilo; y uno de R6 y R7 tambiïn puede ser un grupo -L-A2-W;

R12 es hidrïgeno y R13 es OR14 o R12 y R13 tomados junto con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, representan un grupo C=O; R14 es, independientemente en cada caso en la fïrmula I, hidrïgeno o un grupo alifïtico saturado o insaturado con de 1 a 6 ïtomos de carbono; y 40 * indica un centro quiral que estï en forma (R) o (S) .

En un aspecto mïs especïfico, la presente invenciïn se refiere a macrïlidos de fïrmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos en animales o seres humanos que se pueden mejorar o aliviar mediante inhibiciïn de fosfodiesterasas, en particular la fosfodiesterasa 4 (PDE4) .

Adicionalmente,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto macrïlido de fïrmula (I)

donde R1 es un resto -Y-X-Q;

Y es S, SO o SO2; X es un enlace o un grupo lineal que consiste en ïtomos de hidrïgeno y de 1 a 9 ïtomos seleccionados entre C, N, O y/o S, de los cuales, hasta 2 ïtomos pueden ser N y un ïtomo puede ser Q o S, un ïtomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el ïtomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos ïtomos de C adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH- o -C:C- y cuyo grupo X estï no sustituido o sustituido por -COO-W o -CONH-W; Q es un resto -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, tambiïn puede ser -NR6R7; V es un grupo divalente aromïtico o heterocïclico, opcionalmente sustituido; W es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; A1 y A2 pueden, independientemente entre sï, estar ausentes o ser un grupo alquileno C1-C4;

L es-O-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, - (CO) O-, -O (OC) -, - (CO) NH-, -NH (CO) -, - (SO2) NH-, -HN (SO2) -, -HN (CO) NH-, -O (CO) NH-, -HN (CO) O-, o tambiïn pueden estar ausentes si A1 y/o A2 estïn presentes; R2 es OR2a y R3 es hidrïgeno o R2 y R3 tomados junto con el ïtomo de carbono al que estïn unidos, representan un grupo C=O; R2a es hidrïgeno, acetilo, - (C=O) CH2NR2bR2c, o - (C=O) CH2CH2NR2bR2c;

R2b y R2c son, independientemente entre sï, hidrïgeno o alquilo C1-C6 que puede estar sustituido o sin sustituir, y en el que hasta dos ïtomos de carbono pueden ser N, O o S y un ïtomo de carbono puede aparecer como C=O o junto con el ïtomo de nitrïgeno al que estï unido forman un anillo de 4-7 miembros de los que hasta dos ïtomos pueden ser N, O o S y un ïtomo de carbono puede ser C=O; R4 es hidrïgeno o R2 y R4 tomados junto con el enlace entre los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, forman un enlace doble; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre sï entre arilo opcionalmente sustituido; aralquilo; heterociclilo y heterociclilalquilo; y uno de R6 y R7 tambiïn puede ser un grupo -L-A2-W; R12 es hidrïgeno y R13 es OR14 o R12 y R13, tomados junto con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, representan un grupo C=O; R14 es, independientemente en cada caso en la fïrmula I, hidrïgeno o un grupo alifïtico saturado o insaturado con de 1 a 6 ïtomos de carbono; y * indica un centro quiral que estï en forma (R) o (S) .

2. Un compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 para su uso en la prevenciïn y/o el tratamiento del cïncer en animales o seres humanos.

3. Un compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 para su uso en el tratamiento del cïncer en animales o seres humanos.

4. Un compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 donde R2a y/o R4 son hidrïgeno. 45

5. Un compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 donde R2 y R3, tomados junto con los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, representan un grupo C=O.

6. Un compuesto de fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 donde R2 y R4, tomados junto con el enlace entre los ïtomos de carbono a los que estïn unidos, forman un enlace doble.

7. Un compuesto macrïlido de fïrmula (I-A) 55

donde R1 es un resto -Y-X-Q; Y es S, SO o SO2; X es un enlace o un grupo lineal que consiste en ïtomos de hidrïgeno y hasta 9 ïtomos seleccionados entre C, N, O y/o S, de los que hasta 2 ïtomos pueden ser N y un ïtomo puede ser O o S, un ïtomo de carbono puede aparecer como un grupo CO y el ïtomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2 y dos ïtomos de C

adyacentes pueden estar presentes como -CH=CH- o -C:C- y cuyo grupo X estï no sustituido o sustituido por -COO-W o -CONH-W; Q es un resto -V-A1-L-A2-W o, si X no representa un enlace, tambiïn puede ser -NR6R7; V es un grupo divalente aromïtico o heterocïclico opcionalmente sustituido; W es un arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o en un grupo -V-A1-L-A2-W, donde al menos uno de los grupos A1; L o A2 estï presente,

tambiïn puede ser un grupo lineal monovalente sustituido o no sustituido saturado o no saturado con hasta 5 ïtomos compuesto de C, N, O y/o S de los que un ïtomo de carbono puede aparecer como un grupo CO un ïtomo de azufre puede aparecer como un grupo SO2,

A1 y A2 independientemente entre sï, pueden estar bien ausente, o ser un grupo alquileno C1-C4; L es un enlace simple, -O-, -S-, -SO2-, -NH-, -CO-, - (CO) O-, -O (OC) -, - (CO) NH-, -NH (CO) -, - (SO2) NH-, -HN (SO2) , -HN (CO) NH-, -O (CO) NH-, -NH (CO) O-, o tambiïn puede estar ausente si A1 y/o A2 estïn presente; R6, R7 se selecciona independientemente entre sï entre arilo; aralquilo; heterociclilo y heterociclilalquilo; y uno de R6 y R7 tambiïn pueden ser tambiïn un grupo -L-W R12 es hidrïgeno y R13 es OR 14 o R12 y R13 tomados junto con el ïtomo de carbono al que estïn unidos, representan un grupo C=O; R14 es, independientemente en cada caso en la fïrmula (I-A) , son hidrïgeno o un grupo alifïtico saturado o insaturado con de 1 a 6 ïtomos de carbono; y

* indica un centro quiral que estï en forma (R) o (S) ;

para su uso en la prevenciïn y/o el tratamiento del cïncer en animales o seres humanos. 35

8. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde R13 es hidroxilo o aliloxi.

9. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde R12 y R13 tomados junto con el ïtomo de carbono al que estïn unidos, representan un grupo C=O.

10. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-9, o un compuesto de 45 acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde R14 representa hidrïgeno o, preferentemente, metilo.

11. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-9, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde R14 representa hidrïgeno, o bien, preferentemente, 50 metilo y donde OR14 en la posiciïn 6 del anillo macrïlido representa metoxi.

12. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-11, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde Y es SO2 o, preferentemente, S.

13. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-12, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde Q es un resto -V-A1-L-A2-W.

14. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-13, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde V es un grupo divalente de fïrmula

donde es un anillo de fenileno o un anillo heterocicloalifïtico o heteroaromïtico divalente saturado o insaturado de x

miembros que contiene de 2 a (x-1) ïtomos de carbono siendo x de 5 a 8, preferentemente 5 o 6, y de 1 a 4 heteroïtomos seleccionados del grupo que consiste en azufre, y preferentemente oxïgeno y nitrïgeno, R8 y R9 se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrïgeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil C3-C7-alcoxi C1-C4, halïgeno, grupos alquilo C1-C4 sustituidos con halïgeno, grupos alcoxi C1-C4 sustituidos con halïgeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, alquiltio C1-C4, mercapto,

hidroxi, carbamoïlo, un grupo carboxilo, un grupo oxo; o arilo o heterociclilo, que puede estar no sustituido o sustituido con uno o mïs de los sustituyentes anteriormente identificados diferentes de arilo o heterociclilo, o cuando

ambos sustituyentes R8 y R9 estïn ubicados en ïtomos de carbono adyacentes en el anillo estos dos sustituyentes, tomados junto con dichos ïtomos de carbono adyacentes, tambiïn pueden formar un anillo aromïtico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocicloalifïtico o heteroaromïtico saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-1) ïtomos de carbono siendo x de 5 a 8, preferentemente 5 o 6, y de 1 a 4 heteroïtomos seleccionados del grupo que consiste en azufre y preferentemente, oxïgeno y nitrïgeno, y donde V puede tener tambiïn conjuntamente de uno a cuatro sustituyentes del tipo definido para R8 y R9 y las valencias libres se pueden localizar bien en uno o bien en ambos anillos del grupo V.

15. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-13, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde V es un grupo divalente de fïrmula

16. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde W es heterociclilo.

17. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15, o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 donde W es un grupo de fïrmula

donde es un anillo de fenilo o un anillo heterocicloalifïtico o heteroaromïtico saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-1) ïtomos de carbono siendo x de 5 a 8, preferentemente 5 o 6, y de 1 a 4 heteroïtomos seleccionados del grupo que consiste en azufre, y preferentemente oxïgeno y nitrïgeno, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrïgeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, cicloalquil C3-C7-alcoxi C1-C4, halïgeno, grupos alquilo C1-C4 sustituidos con halïgeno, grupos alcoxi C1-C4 sustituidos con halïgeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-C4, di-alquilamino (C1-C4) , alquiltio C1-C4, mercapto, hidroxi,

carbamoïlo, un grupo carboxilo, y un grupo oxo; o cuando ambos sustituyentes R10 y R11 estïn ubicados en ïtomos

de carbono adyacentes en el anillo estos dos sustituyentes, tomados junto con dichos ïtomos de carbono adyacentes, tambiïn pueden formar un anillo aromïtico de 5 o 6 miembros o un anillo heterocicloalifïtico o heteroaromïtico saturado o insaturado de x miembros que contiene de 2 a (x-1) ïtomos de carbono siendo x de 5 a 8, preferentemente 5 o 6, y de 1 a 3 heteroïtomos seleccionados del grupo que consiste en azufre y

preferentemente, oxïgeno y nitrïgeno, donde W puede tener conjuntamente de uno a cuatro sustituyentes del tipo definido para R10 y R11 y las valencias libres se pueden localizar bien en cualquiera de los anillos del grupo W.

18. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15 o un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, 4-6 donde W es un grupo de una de las fïrmulas 30

19. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15 o un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, 4-6 donde Q es -NR6R7, si X no es un enlace.

20. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15 o un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, 4-6 donde

A1, A2 independientemente entre sï, pueden estar bien ausente, o ser un grupo alquileno C1-C2; y L es -NH-, - (CO) NH- o -NH (CO) - o estï ausente.

21. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15 o un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, 4-6 donde A1, A2 independientemente entre sï, pueden estar bien ausente, o ser un grupo alquileno C1-C2; L es -NH-, - (CO) NH- o -NH (CO) -; V es un grupo divalente de fïrmula

y W es un grupo de fïrmula 22. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15 o un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, 4-6 donde Y es -S- y X es -CH2-CH2-NH- o -CH2-CH2-O- que estïn unidos al resto Q mediante el grupo NH o el ïtomo de oxïgeno, respectivamente, o preferentemente -CH2-CH2-.

23. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-3 y 7-15 o un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, 4-6 donde Q es -NR6R7 y -NR6R7 es un grupo de una de las siguientes fïrmulas

donde

30

significa un resto metoxi.

35 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 donde dicho compuesto tiene una de las siguientes fïrmulas:

25. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 7 donde dicho compuesto tiene la siguiente fïrmula:

26. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 7 y donde dicho compuesto tiene las siguientes fïrmulas:

27. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacïuticamente aceptable. 5

28. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un portador farmacïuticamente aceptable para la prevenciïn o el tratamiento del cïncer en seres humanos.

29. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un portador farmacïuticamente aceptable para el tratamiento del cïncer en seres humanos.