Combinaciones útiles de antibióticos de monobactama con inhibidores de beta-lactamasa.

Un compuesto de la siguiente fórmula Ib:

en la cual

R1 es SO3H;

R2 es H;

R3 es metilo;

R4 es C (Rx) (Ry) Z; donde

Rx ≥ Ry ≥ H, y Z es un grupo de una de las fórmulas

en las cuales, Rd, Re y Rf se eligen individualmente entre hidrógeno e hidroxilo, con la condición de que almenos dos entre Rd, Re y Rf sean hidroxilo; y

R5 significa hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Combinaciones útiles de antibióticos de monobactama con inhibidores de beta-lactamasa Ámbito de la presente invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar infecciones causadas por bacterias patógenas Gram-negativas.

Antecedentes de la presente invención Los antibióticos de º-lactama se han usado ampliamente para el tratamiento de infecciones bacterianas, tanto en hospitales como para el público en general. Existen varias clases de antibióticos de º-lactama que han encontrado aplicación clínica, incluyendo entre ellas las penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbacefemos, oxacefemos,

carbapenemos y monobactamas.

La eficiencia de todas estas clases en la curación de infecciones bacterianas se ha visto perjudicada por la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. La causa principal de esta resistencia de las bacterias Gram-negativas es la expresión bacteriana de unos enzimas denominados º-lactamasas, que son capaces de inactivar los antibióticos de º-lactama por hidrólisis. Las bacterias pueden producir una serie de º-lactamasas, incluyendo las penicilinasas, cefalosporinasas, cefamicinasas, carbapenemasas, monobactamasas y las º-lactamasas de amplio espectro y de espectro extendido.

La posibilidad de rescatar antibióticos individuales de º-lactama por combinación con un inhibidor de º-lactamasa que inactive la º-lactamasa antes de que pueda hidrolizar el antibiótico de º-lactama ha sido demostrada mediante combinaciones útiles entre penicilinas tales como amoxicilina, ampicilina y ticarcilina e inhibidores de º-lactamasa tales como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Se han descrito otras posibles combinaciones que llevan cefalosporinas e inhibidores de º-lactamasa de nuevo desarrollo, incluyendo monobactamas puenteadas, penam sulfonas, ésteres de fosfonato, exometilen penams y derivados de diazabiciclooctano.

Las monobactamas se han considerado estables frente a muchas º-lactamasas. Sin embargo hay ahora muchas cepas de bacterias Gram-negativas que presentan una resistencia mediada por º-lactamasa a los antibióticos de monobactama (aztreonam, carumonam y tigemonam) .

La patente WO 02/22613 revela en el ejemplo 1 el antibiótico de monobactama ácido (3S, 4S) -3-{ (2Z) -2- (2-amino (1, 3-tiazol-4-il) ) -3-[ (1, 5-dihidroxi-4-oxo (2-hidropiridil) ) metoxi]-3-azaprop-2-enoílamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico, que en la presente invención se designa como “compuesto 1” o “antibiótico 1”.

La presente invención tiene por objeto proporcionar medicamentos con nuevos antibióticos de monobactama y combinaciones de antibióticos de monobactama con inhibidores de º-lactamasa, que actúen contra las bacterias Gram-negativas resistentes a los tratamientos con antibióticos de monobactama.

Resumen de la presente invención 45 El objetivo planteado se resuelve mediante las monobactamas de las reivindicaciones 1-3.

Los inhibidores de º-lactamasa son de los siguientes grupos b1) hasta b11) :

b1) un derivado de monobactama puenteada de la siguiente fórmula II:

en la cual: R7 significa SO3H, OSO3H o OCRjRj’COOH, donde Rj y Rj’ se eligen independientemente entre hidrógeno; alquilo; fenilo ocasionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo ocasionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino y alcoxialquilo; R8 es alcoxicarbonilamino, el radical acilo de un a o º-aminoácido o un radical de fórmula Q- (X) r-Y-, en la cual Q es un anillo de 3-6 miembros que lleva opcionalmente nitrógeno, azufre y/u oxígeno y que puede estar condensado con un anillo fenílico o con un anillo heterocíclico de 5-6 miembros y que está opcionalmente sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxamida opcionalmente sustituida, ácido carboxílico, carbonilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, halógeno, halógenometilo, dihalógenometilo, trihalógenometilo, sulfamida, sulfamida sustituida con sustituyentes seleccionados entre alquilo, alilo, fenilo ocasionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes elegidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno y bencilo ocasionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, halógeno y bencilo, urea ocasionalmente sustituida con alquilo, aminoalquilo o alcoxi y carbamato ocasionalmente sustituido con alquilo, aminoalquilo o alcoxi, X significa un espaciador lineal de 1 hasta 5 átomos de longitud que lleva átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, de los cuales hasta 2 pueden ser de nitrógeno y 1 puede ser de oxígeno o de azufre,

r es un número entero de 0 a 1; e Y se elige entre -CO-, -CS-, -NHCO-, -NHCONH- y -SO2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b1) un derivado de monobactama puenteada de la fórmula general III:

en la cual

R4’ significa hidrógeno, alquilo o CH (Rx’) Z’, donde Rx’ se elige entre hidrógeno; alquilo (C1-C6) ; alilo; fenilo y cicloalquilo (C3-C6) ; y Z’ significa COOH o un grupo 20 de una de las siguientes fórmulas:

en las cuales Rd’ es hidrógeno o hidroxilo; y

R6 es tal como se ha definido en la fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o b3) un derivado de penam sulfona de la fórmula general IV o V:

en las cuales R9 significa COOH o un grupo heteroaromático monocíclico o policíclico de 5-6 miembros; R10 significa hidrógeno o halógeno; R11 significa CH2R12; CH=CHR12, donde R12 es hidrógeno, halógeno, ciano, ácido carboxílico, acilo tal

como acetilo, carboxamida ocasionalmente sustituida, alcoxicarbonilo o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; u opcionalmente condensado con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros; CH=NR12’, donde R12’ es amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, acilamino tal como acetilamino, hidroxilo, alcoxi,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o b4) un derivado de oxapenam de la fórmula general VI:

en la cual R13 significa OR14; S (O) nR14 o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros ocasionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno;

donde n = 0, 1 o 2, y R14 es hidrógeno, alquilo, alqueno (C2-C7) , alquino (C2-C7) o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros ocasionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o 10 b5) un derivado de penem de la fórmula general VII:

en la cual

R15 significa un anillo heteroaromático de 5-6 miembros ocasionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; u opcionalmente condensado con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros y/o opcionalmente unido al grupo exo-metileno mediante un espaciador CH=CH, preferiblemente en configuración (E) ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o b6) un derivado de cephem sulfona de la fórmula general VIII:

en la cual R16 significa COOR17, donde R17 significa hidrógeno o alquilo; o un anillo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente condensado con un anillo heteroaromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; y/u opcionalmente unido al grupo exo-metileno mediante un espaciador CH=CH, de manera preferente en configuración (E) ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b7) meropenem, ertapenem, doripenem o un derivado de carbapenem de la fórmula general IX:

en la cual R18 significa -S-alquilo, -S- (CH2) 2-NH-CH=NH o un grupo de las dos fórmulas siguientes donde Rk y R1 se eligen individualmente entre hidrógeno, alquilo, 2-, 3-, 4-carboxifenilo y sulfamoílo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o b8) un derivado de boronato de la fórmula general X:

donde R20 y 21 se seleccionan independientemente entre un anillo heteroaromático de 5-6 miembros o fenilo ocasionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes elegidos entre... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula Ib:

en la cual

R1 es SO3H;

R2 es H; 10 R3 es metilo;

R4 es C (Rx) (Ry) Z; donde Rx = Ry = H, y Z es un grupo de una de las fórmulas

en las cuales, Rd, Re y Rf se eligen individualmente entre hidrógeno e hidroxilo, con la condición de que al menos dos entre Rd, Re y Rf sean hidroxilo; y

R5 significa hidrógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual Rd y Re son hidroxilo y Rf es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto (21) en el cual R4 es:

y R5 es hidrógeno.