Formulaciones líquidas de sales de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Una formulación farmacéutica líquida que comprende una sal de 1-[2-(2,

4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina seleccionada de sal de adición de ácido DL-láctico, sal de adición de ácido L-láctico y sal de adición de ácido D-láctico.

Formulaciones líquidas de sales de 1-[2-(2,4-dlmetllfenilsulfanil)fenil]piperaz¡na Campo de la invención

La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas líquidas de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Antecedentes de la invención

El compuesto 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina (compuesto I) ha sido divulgado en WO 3/29232 como base libre. El Compuesto I tiene la siguiente estructura molecular.

H

N

Las diferentes sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del Compuesto I han sido divulgadas en WO 27/1445, e incluyen la sal de adición de ácido láctico.

Se ha informado que el Compuesto I ejerce una inhibición de transporte de serotonina (WO 3/29232) y es útil para el tratamiento de trastornos afectivos, por ejemplo, depresión y ansiedad. Además, el Compuesto I ejerce un antagonismo de 5-HT3y un agonismo de 5-HT-iaIo que sugiere que este compuesto es útil, por ejemplo, en el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes depresivos y el tratamiento del dolor y de síntomas residuales en la depresión (WO 27/1445 y WO 28/113359).

Los experimentos in vitro e in vivo realizados con el Compuesto I que describen la eficacia del receptor y la farmacología de la enfermedad han sido descritos en WO 3/29232, WO 27/1445 y WO 28/113359.

El Compuesto I ha sido probado en ensayos clínicos en pacientes que utilizan HAM-D (Escala de valoración de Hamilton para la evaluación de la depresión) como variable clínica; para más detalles, ver WO 28/113359. La escala HAM-D puede utilizarse para evaluar la gravedad de la depresión en pacientes mediante un cuestionario de 24 puntos. De acuerdo con el resultado del estudio clínico, se considera que el Compuesto I es particularmente útil en el tratamiento de la depresión, evitando el sueño y eventos adversos sexuales relacionados (WO 28/113359).

Para muchos compuestos farmacéuticos, la administración oral de un comprimido, cápsula, píldora o similar para tragar es la forma de administración preferida. Sin embargo, algunos pacientes, por ejemplo, pacientes mayores y pediátricos pueden tener dificultades para tragar y las soluciones líquidas pueden ser una alternativa adecuada para evitar la necesidad de tragar comprimidos, cápsulas, píldoras, etc. Una solución líquida brinda la posibilidad de un régimen de dosificación flexible. Para poder limitar el volumen de una solución líquida es necesario tener una alta concentración del ingrediente activo en la solución, que nuevamente requiere una alta solubilidad del ingrediente activo.

La presente invención se relaciona con formulaciones líquidas del Compuesto I.

Sumario de la invención

Los inventores de la presente han descubierto sorprendentemente que la sal de adición de ácido L-láctico (=L- lactato), la sal de adición de ácido D-láctico (=D-lactato) y la sal de adición de ácido DL-láctico (=DL-lactato) de 1-[2- (2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina son altamente solubles. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con una formulación líquida que comprende la sal de adición de ácido L-láctico, la sal de adición de ácido D-láctico y/o la sal de adición de ácido DL-láctico de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

En una realización, la invención se relaciona con un compuesto que es la sal de adición de ácido L-láctico de 1-[2- (2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

En una realización, la invención se relaciona con un compuesto que es la sal de adición de ácido D-láctico de 1-[2- (2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

En una realización, la invención se relaciona con el uso de una sal de la presente invención en la fabricación de una composición farmacéutica líquida para el tratamiento de algunas enfermedades.

En una realización, la invención se relaciona con una sal de la presente Invención para uso en el tratamiento de algunas enfermedades, donde dichas sales son una formulación líquida.

En una realización, la presente invención se relaciona con un contenedor que comprende una formulación líquida de la presente Invención, donde dicho contenedor tiene un agregado de gotas.

Figuras

Figura 1: XRPD de anhidrato de L-lactato1 (AH1)

Figura 2: XRPD de monohidrato de L-lactato 1 (MH1)

Figura 3: XRPD de monohidrato de L-lactato 2 (MH2)

Figura 4: XRPD de forma alfa de DL-lactato (a)

Figura 5: XRPD de forma beta de DL-lactato ((3)

Figura 6: XRPD de monohidrato de DL-lactato (MH), con contenido de forma a Figura 7: XRPD de forma gama de DL-lactato (y), con contenido de forma a Descripción detallada de la invención

Las formulaciones a la que esta invención se relaciona son composiciones farmacéuticas.

La caracterización de la base cristalina y las sales previamente conocidas de 1-[2-(2,4- dlmetilfenilsulfanil)fenil]piperazlna han sido descritas en WO 28/113359. Las solubilidades acuosas de estas sales aparecen en la Tabla 2. La Tabla 1 muestra las reflexiones de XRPD, puntos de fusión y los datos de solubilidad de las sales de la presente invención. Como prueban los datos de la Tabla 1 y de la Tabla 2, la forma (3 de la sal de adición de ácido DL-láctlco y MH2 de la sal de adición de ácido L-láctico tienen solubilidades excepcionalmente altas. Por consiguiente, estas formas de sal serían adecuadas para la aplicación en formulaciones líquidas que comprenden 1 -[2-(2,4-dimet¡lfenilsulfanil)fenil]piperazina. De conformidad con la Tabla 2, la sal de mesilato también se beneficia de una solubilidad extremadamente alta. Sin embargo, el uso de ácido metanosulfónico (mesilato) en combinación con disolventes alcohólicos en la síntesis de composiciones farmacéuticas implica un riesgo de obtener impurezas de mesilato de alquilo que podrían ser genotóxicas (Mutat. Res. 581 (25) 23-34;Eur. J. Pharm. Sci. 28 (26) 1-6). Las sales de lactato son superiores a las sales de mesilato para la aplicación en composiciones farmacéuticas.

A los fines de la conveniencia, la sal de adición de ácido L-láctico, la sal de adición de ácido D-láctico y la sal de adición de ácido DL-láctico de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfan¡l)fen¡l]piperazina se denominan sales de la presente invención. Tanto la sal de adición de ácido L-láctico como la sal de adición de ácido DL-láctico existen en varias formas polimorfas como se muestra en los ejemplos. Se hace mención especial de la forma (3 de la sal de adición de ácido DL-láctlco como la sal de la presente invención. A los fines de la conveniencia, las sales de adición de ácido láctico también se denominan lactatos o sales de lactato.

Las formas polimorfas se caracterizan por sus respectivas reflexiones de XRPD enumeradas en la Tabla 1 y graficadas en las figuras 1 a 7.

En el presente contexto, la forma AH1 de la sal de L-lactato pretende indicar una forma anhidra caracterizada por las reflexiones de XRPD a 4,65; 1,96 y 13,97 (°2), y caracterizada por la figura 1.

En el presente contexto, la forma MH1 de la sal de L-lactato pretende indicar una primera forma de monohidrato caracterizada por las reflexiones de XRPD a 4,36; 8,73; 11,18; 11,81; 12,78 y 13,11 (°2), y caracterizada por la figura 2.

En el presente contexto, la forma MH2 de la sal de L-lactato pretende indicar una segunda forma de monohidrato caracterizada por las reflexiones de XRPD a 5,33; 9,75; 1,1; 14,44 y 14,63 (°2), y caracterizada por la figura 3.

En el presente contexto, la forma a de la sal de DL-lactato pretende indicar un primer polimorfo caracterizado por las reflexiones de XRPD a 6,67; 8,33; 9,44; 11,82 y 15,35 (°2), y caracterizado por la figura 4.

En el presente contexto, la forma (3 de la sal de DL-lactato pretende indicar un segundo polimorfo caracterizado por las reflexiones de XRPD a 6,1; 1,1; 1,32; 12,6; 12,84, 13,8 y 13,58 (°2), y caracterizado por la figura 5.

En el presente contexto la forma MH de la sal de DL-lactato pretende indicar una forma de monohidrato caracterizada por las reflexiones de XRPD a 4,37; 8,73; 11,14; 11,78; 12.75 y 13,11 (°2), y caracterizada por la figura 6.

En el presente contexto la forma y de la sal de DL-lactato pretende indicar un tercer polimorfo caracterizado por las

reflexiones deXRPD a 4,63; 1,94; 11,65 y 13,93 (°2), y caracterizado por la figura 7.

El ácido láctico también es conocido como ácido 2-hidroxipropiónico, y forma una sal de adición ácida 1:1 con 1-[2- (2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina que se utiliza en la presente invención.

La 1 -[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina puede prepararse como se divulga en WO 3/29232 y WO 27/1445. Los ejemplos divulgan... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende una sal de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina seleccionada de sal de adición de ácido DL-láctico, sal de adición de ácido L-láctico y sal de adición de ácido D-láctico.

2. La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal de adición de ácido DL-láctico.

3. La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal de adición de ácido L-láctico.

4. La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 1, donde dicha sal es la sal de adición de ácido D-láctico.

5. La formulación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la concentración de dicha sal es mayor que 2,5 mg/mL.

6. El uso de una sal de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina seleccionada de la sal de adición de ácido DL-láctico, sal de adición de ácido L-láctico y la sal de adición de ácido D-láctico en la fabricación de una formulación líquida para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de trastornos afectivos; trastorno depresivo grave; trastorno general de la ansiedad; trastorno de pánico; trastorno de estrés postraumático; depresión asociada con el deterioro cognitivo; enfermedad de Alzheimer o ansiedad; depresión con síntomas residuales; dolor crónico; trastorno alimenticio o abuso, donde dicha sal es en una formulación líquida.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6 donde dicha sal es la sal de adición de ácido DL-láctico.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, donde dicha sale es la forma (3 de la sal de adición de ácido DL-láctico caracterizado por reflexiones de XRPD a 6,1; 1,1; 1,32; 12,6; 12,84; 13,8 y 13,58 (°2).

9. El uso de conformidad con la reivindicación 6, donde dicha sal es la sal de adición de ácido L-láctico.

1. El uso de conformidad con la reivindicación 9, donde dicha sal es la forma MH2 de la sal de adición de ácido L-láctico caracterizado por XRPD a 5,33; 9,75; 1,1; 14,44 y 14,63 (°2).

11. El uso de conformidad con la reivindicación 6, donde dicha sal es la sal de adición de ácido D-láctico.

12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, donde dicha formulación líquida

comprende más de 2,5 mg/mL de dichas sales.

13. Una sal de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina seleccionada de la sal de adición de ácido DL- láctico, la sal de adición de ácido L-láctico y la sal de adición de ácido D-láctico para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de trastornos afectivos; trastorno depresivo grave; trastorno general de la ansiedad; trastorno de pánico; trastorno de estrés postraumático; depresión asociada con el deterioro cognitivo; enfermedad de Alzheimer o ansiedad; depresión con síntomas residuales; dolor crónico; trastorno alimenticio o abuso, donde dicha sal es en una formulación farmacéutica líquida.

14. La sal de conformidad con la reivindicación 13 donde dicha sal es la sal de adición de ácido D-láctico.

15. La sal de conformidad con la reivindicación 13, donde dicha sal es la sal de adición de ácido L-láctico.

16. La sal de conformidad con la reivindicación 13 donde la sal es la sal de adición de ácido D-láctico.

17. La sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 donde dicha formulación líquida

comprende más que 2,5 mg/mL de dicha sal.

18. Un compuesto que es la sal de adición de ácido L-láctico de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, donde la forma MH2 de la sal de adición de ácido L- láctico caracterizado por XRPD a 5,33; 9,75; 1,1; 14,44 y 14,63 (°2).

2. Un compuesto que es la sal de adición de ácido D-láctico de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

21. Un compuesto que es la forma (3 de la sal de adición de ácido DL-láctico caracterizado por reflexiones de XRDP a 6,1; 1,1; 1,32; 12,6; 12,84; 13,8 y 13,58 (°2).

22. Un recipiente con un agregado de gotas, que comprende una formulación líquida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.