Formulaciones de quinolinonas.

Una formulación farmacéutica, que comprende:

una sal de ácido láctico de un compuesto de fórmula I o un tautómero del compuesto,

o una mezcla de los mismos, en una cantidad que varía desde 10% hasta 50% en peso con base en el peso total de la formulación,**Fórmula**

y

(i) 10-70% en peso de celulosa con base en el peso total de la formulación;

(ii) dióxido de silicio;

(iii) ácido esteárico o una sal de ácido esteárico; y

(iv) al menos un ingrediente seleccionado de crospovidona, almidón, lactosa, croscarmelosa sódica, o glicolato de almidón de sodio.

Formulaciones de quinolinonas Campo de la invención Esta invención es pertinente en general a formulaciones de compuestos de quinolinona. Más específicamente, la invención descrita aquí es pertinente a formulaciones de dosificación sólidas que comprenden sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -1Hbenciimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, y a métodos para la preparación y el uso de tales formulaciones.

Antecedentes de la invención Se ha reportado una variedad de compuestos químicos y composiciones que tienen actividad contra una o más tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-RTK) . Los ejemplos incluyen derivados de quinolina tal como se describe en WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (véase, por ejemplo, WO 01/55114) , compuestos antisentido (véase, por ejemplo, WO 01/52904) , peptidomiméticos (véase, por ejemplo, WO 01/52875) , derivados de quinazolina (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6, 258, 951) anticuerpos monoclonales (véase, por ejemplo, EP 1 086 705 A1) , diversas 5, 10, 15, 20-tetraaril-porfirinas y 5, 10, 15triaril-corroles (véase, por ejemplo WO 00/27379) , derivados alcanosulfónicos heterocíclicos y de ácido alcano carboxílico (véase, por ejemplo, DE19841985) , derivados de oxindolilquinazolina (véase, por ejemplo, WO 99/10349) , derivados de 1, 4-diazaantracina (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5, 763, 441) , y derivados de cinolina (véase, por ejemplo WO 97/34876) , y diversos compuestos de indazol (véase, por ejemplo WO 01/02369 y WO 01/53268) .

La síntesis de derivados de 4-hidroxi quinolona y 4-hidroxi quinolina se divulgan en un número de referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al. Ha divulgado la síntesis de 3- (bencimidazol-2-il) -4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995) ; Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992) . Ukrainets también ha divulgado la síntesis, la actividad anticonvulsiva y antitiroidea de otras 4hidroxi quinolonas y análogos tio tales como 1H-2-oxo-3- (2-bencimidazolil) -4-hidroxiquinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993) ; Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993) ; Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997) .

La síntesis de diversos derivados de quinolina se divulga en WO 97/48694. Estos compuestos se divulgan como capaces de enlazarse a receptores de hormonas nucleares y útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y el crecimiento óseo. Los compuestos se divulgan también como útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con familias de receptores de hormonas nucleares.

Varios derivados de quinolina en los que el anillo de benceno de la quinolina es sustituido con un grupo de azufre se divulgan en WO 92/18483. Estos compuestos se describen como útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos.

Derivados de quinolona y cumarina han sido divulgados como útiles en una variedad de aplicaciones no relacionadas con la medicina y las formulaciones farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de derivados de quinolona para uso en composiciones fotopolimerizables o para propiedades luminiscentes incluyen: la Patente de los Estados Unidos No. 5, 801, 212 otorgada a Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459.

Una plétora de compuestos de quinolinona sustituidos incluyendo compuestos bencimidazolilo de quinolinona y compuestos bencimidazolilo de quinolinona sustituidos por 4-amino, tales como 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4metilpiperazin-1-il) -1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2 (1 H) -ona recientemente han sido divulgados en referencial tales como WO 02/22598, WO 2004/043389, WO 2005/047244, U.S. 2004/0220196, U.S. 2005/0137399, WO 2005/046590, y WO 2005/046589. Tales compuestos son divulgados como inhibidores de los VEGF-RTK. Tales compuestos también se divulgan en las solicitudes publicadas de Patentes de los Estados Unidos U.S. 2002/0107392 y U.S. 2003/0028018 y las patentes de los Estados Unidos No. 6, 605, 617, 6, 774, 237, 6, 762, 194, y 6, 800, 760. Otros de estos compuestos se divulgan junto con los nuevos usos de tales compuestos en la inhibición de las serina/treonina quinasas y tirosina quinasas se divulgan en WO 2004/018419, y U.S. 2004/0092535, presentadas en Agosto 19 de 2003, y que reivindica la prioridad a cada una de las siguientes solicitudes provisionales: Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/405, 729 presentada en Agosto 23 de 2002; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/426, 107 presentada en Noviembre 13 de 2002; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/426, 282 presentada en Noviembre 13 de 2002; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/428, 210 presentada en Noviembre 21 de 2002; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/460, 327 presentada en Abril 3 de 2003; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. presentada en Abril 3 de 2003; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/460, 493 presentada en Abril 3 de 2003; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/478, 916 presentada en Junio 16 de 2003; y Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No.

60/484, 048 presentada en Julio 1 de 2003. Divulgación adicional relacionada con compuestos de quinolinona y usos de los mismos se expone en la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/680, 722, presentada en Mayo 13 de 2005; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/681, 893, presentada en Mayo 17 de 2005; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/546, 395, presentada en Febrero 20 de 2004; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/547, 103, presentada en Febrero 23 de 2004; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/554, 771, presentada en Marzo 19 de 2004; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/647, 568, Presentada en Enero 27 de 2005; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/669, 245, presentada en Abril 6 de 2005; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/538, 594, presentada en Enero 23 de 2004; Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 60/683, 999; presentada en 5/23/3005; Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 11/061, 386, presentada en Febrero 18 de 2005; Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 11/041, 191, presentada en Enero 21 de 2005; y la solicitud de PCT No. PCT/US2005/05316, presentada en Febrero 18 de 2005. Compuestos heterocíclicos relacionados con bencimidazolil quinolinonas han sido recientemente divulgados en WO 02/18383, U.S. 2002/0103230, y Patente de los Estados Unidos No. 6, 756, 383.

Aunque se han divulgado varios compuestos de quinolinona, nuevas formulaciones estables, medicamentos, y métodos para la administración de tales compuestos son necesarios debido a las importantes aplicaciones farmacéuticas que estos compuestos tienen en la inhibición de la angiogénesis y el tratamiento del cáncer.

Resumen de la invención La presente invención provee formulaciones farmacéuticas de compuestos de quinolinona de acuerdo con la reivindicación 1, tales como formulaciones de cápsula o tableta que incluyen sales de ácido láctico de 4-amino-5fluoro-3-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -1H-benciimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona, y con métodos para la preparación y usos de tales formulaciones. Las formulaciones pueden ser producidas por métodos de mezcla en seco o de granulación en húmedo.

En un aspecto, la presente invención provee una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos,

y al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en (i) celulosa; (ii) la lactosa, almidón, o una mezcla de los mismos; (iii) povidona; (iv) dióxido de silicio o talco; (v) un lubricante farmacéuticamente aceptable; y (vi) un ingrediente seleccionado de crospovidona, croscarmelosa sódica; o glicolato de almidón de sodio.

En otro aspecto, la presente invención provee una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, o una mezcla de los mismos; al menos un ingrediente seleccionado del grupo que... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica, que comprende:

una sal de ácido láctico de un compuesto de fórmula I o un tautómero del compuesto, o una mezcla de los mismos, en una cantidad que varía desde 10% hasta 50% en peso con base en el peso total de la formulación,

y

(i) 10-70% en peso de celulosa con base en el peso total de la formulación;

(ii) dióxido de silicio;

(iii) ácido esteárico o una sal de ácido esteárico; y

(iv) al menos un ingrediente seleccionado de crospovidona, almidón, lactosa, croscarmelosa sódica, o glicolato de almidón de sodio.

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la sal de ácido láctico del compuesto de fórmula I está en forma cristalina anhidra A, que despliega un espectro de difracción en polvo de rayos X que comprende picos de dos theta en 5.7, 11.3, 12.4, 15.3, 15.9, 17.0, 19.1, 19.7, 20.5, 20.9, 22.8, 23.4, 23.7, 24.7, 25.0, 25.9, 26.9,

y 31.2 grados.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la formulación comprende:

(i) celulosa microcristalina;

(ii) dióxido de silicio;

(iii) estearato de magnesio; y 20 (iv) al menos un ingrediente seleccionado de crospovidona, almidón parcialmente pregelatinizado, y lactosa.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad que varía desde 20% hasta 45% en peso con base en el peso total de la formulación.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad que varía desde 30% hasta 40% en peso con base en el peso total de la formulación.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, en donde la celulosa es celulosa microcristalina.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la formulación comprende la celulosa en una cantidad que varía desde 20% hasta 50% en peso con base en el peso total de la formulación, y la formulación comprende crospovidona en una cantidad que varía desde 2% hasta 6% en peso con base en el peso total de la formulación.

8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la formulación comprende la celulosa en una cantidad que varía desde 20% hasta 45% en peso con base en el peso total de la formulación, y la formulación

comprende almidón o lactosa en una cantidad que varía desde 10% hasta 40% en peso con base en el peso total de la formulación.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la formulación comprende el almidón en una cantidad que varía desde 10% hasta 40% en peso con base en el peso total de la formulación, y el almidón es 5 almidón parcialmente pregelatinizado.

10. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la formulación comprende el dióxido de silicio en una cantidad que varía desde 0.3% hasta 2% en peso con base en el peso total de la formulación.

11. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la formulación comprende

estearato de magnesio en una cantidad que varía desde 0.1% hasta 2% en peso con base en el peso total de la formulación.

12. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la formulación comprende la sal de ácido láctico del compuesto en una cantidad que varía desde 30% hasta 40% en peso con base en el peso total de la formulación; el dióxido de silicio en una cantidad que varía desde 0.3% hasta 2% en peso con base en el

peso total de la formulación; la celulosa en una cantidad que varía desde 25% hasta 40% del peso total de la formulación; estearato de magnesio en una cantidad que varía desde 0.1% hasta 2% en peso con base en el peso total de la formulación, and la crospovidona en una cantidad que varía desde 2% hasta 4% en peso con base en el peso total de la formulación.

13. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en un método de 20 tratamiento del cáncer y/o inhibir la angiogénesis en un sujeto.

14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 13 en donde el cáncer a ser tratado es seleccionado de cáncer de próstata, colorrectal, de seno, mieloma múltiple, pancreático, carcinoma de células pequeñas, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crónica, enfermedad mieloproliferativa, de pulmón de células no pequeñas, de pulmón de células pequeñas, leucemia linfoide crónica, sarcoma, melanoma, de linfoma, de tiroides,

neuroendocrino, de células renales, gástrico, estromal gastrointestinal, de glioma, de cerebro, mieloma múltiple refractario, o de vejiga.

15. La formulación farmacéutica de la reivindicación 13 o 14 en donde el cáncer que va a ser tratado ha hecho metástasis.