Forma cristalina del cloruro de glicopirronio.

Cloruro de (3R,2'S)- y (3S,2'R)-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,

1-dimetilpirrolidinio cristalino (cloruro de treo glicopirronio) monohidrato, que tiene los siguientes picos XRPD característicos a 2θ en grados angulares usando radiación Cu-Kα (precisión ± 0,1°): 5,40; 10,65; 11,32; 12,46; 14,88; 17,16; 18,47; 18;69; 19,24; 22,08; 22,74; 25,40; 25,54; 26,57; y

28,40.

Forma cristalina del cloruro de glicopirronio Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una novedosa forma cristalina del cloruro de glicopirronio. Dicha forma es adecuada para uso en aplicaciones farmacéuticas tales como el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Antecedentes de la invención

El bromuro de glicopirronio (también conocido como glicopirrolato) es un agente anticolinérgico muscarínico M3 usado para reducir la salivación asociada con la administración de ciertos anestésicos, y como terapia adyuvante para Ulceras pépticas. También se ha reportado su efectividad en el tratamiento de síntomas asmáticos (Hansel et al., Chest 25; 128: 1974- 1979).

El bromuro de glicopirronio se encuentra disponible comercialmente, y puede ser sintetizado de acuerdo al proceso descrito en la patente de los Estados Unidos No. 2.956.62.

El bromuro de glicopirronio tiene dos centros quirales que corresponden a cuatro formas isoméricas que comprenden 2 pares de diastereoisómeros, llamados bromuro de (3S,2R)-, (3R,2S)-, (3R,2R)-, y (3S,2'S)-[(ciclopentil- hidroxifenilacetil)oxi]-1,1 -dimetilpirrolidinio. El bromuro de glicopirronio disponible comercialmente consiste del diastereoisómero purificado treo (3R,2S) y (3S,2R). Se han atribuido diferentes propiedades farmacológicas a cada uno de los isómeros individuales del bromuro de glicopirronio.

El bromuro de glicopirronio tiene problemas de estabilidad significativos, en especial inmediatamente después de un proceso de micronización convencional por molienda.

Es bien conocido que dicha acción de molienda puede inducir la generación de material amorfo que puede conducir a una inestabilidad significativa que parece ser debida a la alta higroscopicidad de la fracción amorfa. En el documento WO 26/1453, se han mencionado otros contraiones, tales como sales de ioduro, acetato y sulfato, como alternativas teóricas al bromuro de glicopirronio para superar las dificultades de la molienda asociadas con el último. De todas maneras no se han reportado resultados en términos de estabilidad.

La solicitud de patente de los Estados Unidos No. 22/173536 describe en forma genérica sales adicionales incluyendo cloruro. Sin embargo, se ha encontrado que el cloruro de glicopirronio también es higroscópico.

En vista de estas consideraciones, aún existe la necesidad por formas cristalinas físicamente estables de sales de glicopirronio.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la invención provee una novedosa forma cristalina del diastereoisómero Treo (3R,2S) y el (3S,2R), del cloruro de glicopirronio, a partir de aquí citado en la presente invención como la Forma I.

Dicha forma es un pseudopolimorfo termodinámicamente estable, es decir el monohidrato.

La Forma I puede ser producida por cristalización a partir de disolventes y condiciones apropiadas y es distinguible, entre otras cosas, por sus picos característicos en el patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD).

Por lo tanto, en un segundo aspecto, la invención provee métodos para la preparación de dicha forma cristalina.

En un tercer aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma I del cloruro de glicopirronio, y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente estables.

En un cuarto aspecto, la invención provee la Forma I del cloruro de glicopirronio para uso como un medicamento.

En un quinto aspecto, la invención provee la Forma I del cloruro de glicopirronio para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en EPOC (bronquitis crónica y enfisema); asma; lesión pulmonar aguda (LPA); fibrosis quística; rinitis; síndrome de distrés respiratorio o de adulto (SDRA); incontinencia urinaria; síndrome de intestino irritable; psoriasis; hiperhidrosis; sialorrea; y úlceras gastrointestinales.

En un sexto aspecto, la invención provee el uso de la Forma I del cloruro de glicopirronio en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en EPOC (bronquitis crónica y enfisema); asma; lesión pulmonar aguda (LPA); fibrosis quística; rinitis; síndrome de distrés respiratorio o de adulto (SDRA); incontinencia urinaria; síndrome de intestino irritable; psoriasis; hiperhidrosis; sialorrea; y úlceras gastrointestinales.

En un aspecto adicional, la invención provee un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en EPOC (bronquitis crónica y enfisema); asma; lesión pulmonar aguda (LPA); fibrosis quística; rinitis; síndrome de distrés respiratorio o de adulto (SDRA); incontinencia urinaria; síndrome de intestino irritable; psoriasis; hiperhidrosis; sialorrea; y úlceras gastrointestinales, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma I del cloruro de glicopirronio.

Definiciones

A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente invención tienen el mismo significado que el comúnmente entendido en el arte al cual pertenece esta materia.

El término cloruro de treo glicopirronio" indica la mezcla del diastereoisómero (3R,2S) y el (3S,2R) de cloruro de [(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirrolidinio. La relación entre los dos diastereoisómeros puede variar entre 4:6 y 6:4, y preferentemente es 5:5.

La relación diasteroisomérica puede ser determinada por métodos conocidos, tales como HPLC, y espectroscopia de RMN.

El término "amorfo describe un estado sólido no ordenado caracterizado por una difracción difusa en polvo de rayos X sin picos agudos.

El término "pseudopolimorfo" se refiere a un hidrato de un compuesto. En otras palabras, es una forma cristalina que incorpora una cantidad estequiométrica de agua.

Una cantidad efectiva de un compuesto para tratar una enfermedad particular es una cantidad que es suficiente para mejorar, o de alguna manera reducir, los síntomas asociados con la enfermedad.

El término termodinámicamente estable" se refiere a una forma cristalina que, durante el almacenamiento en condiciones de períodos de tiempo largos (25°C, 6% de humedad relativa), no se convierte en otra durante un periodo de tiempo farmacéuticamente aceptable (al menos 3 meses, preferentemente 6 meses, mas preferentemente 1 año).

El término alto nivel de pureza química se refiere a una forma cristalina en donde la cantidad total de impurezas fácilmente detectables determinadas por métodos estándar de análisis, tales como cromatografía en capa delgada (TLC) o cromatografía liquida de alto rendimiento (HPLC), usados por aquellos capacitados en el arte para evaluar dicha pureza, es menor del 5%, convenientemente menor del 2,5%, preferiblemente menor del 1,%, más preferentemente menor del ,5%

p/p.

El término alto nivel de cristalinidad" se refiere a una forma cristalina en donde el porcentaje de cristalinidad es igual o mayor del 9%, preferentemente mayor del 95% p/p determinado por métodos estándar de análisis usados por aquellos capacitados en el arte, tales como difracción en polvo de rayos X o microcalorimetría.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1 - Patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) de la Forma I cristalina.

Figura 2 - Espectro de IR de la Forma I cristalina.

Figura 3 - Huella térmica de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la Forma I cristalina.

Figura 4 - Comparación de XRPD entre la muestra molida de la Forma I cristalina y la Forma I cristalina de referencia.

Descripción detallada de la invención

Se ha encontrado que el cloruro de treo glicopirronio en el estado sólido es un material higroscópico.

Por lo tanto, la invención provee una forma cristalina termodinámicamente estable del cloruro de treo glicopirronio, citado a partir de aquí como la Forma I, que tiene una tendencia significativamente menor a adsorber agua.

Dicha forma es un pseudopolimorfo. La difracción de rayos X sobre un cristal único de hecho ha demostrado que corresponde a la forma monohidrato. El porcentaje de agua determinado por el método de Karl-Fischer también es compatible con la forma monohidrato, ya que alcanzó 5,3% p/p ± ,1 (valor teórico 4,8%). La Forma I cristalina puede ser caracterizada de diferentes maneras.

Su huella térmica, mostrada en la Figura 1, exhibe un primer pico endotérmico que comienza con un inicio aproximadamente a 99°C con el pico de fusión aproximadamente a 117°C, correspondiente a la pérdida de agua, y un segundo pico endotérmico que tiene un inicio... [Seguir leyendo]

1. Cloruro de (3R,2S)- y (3S,2R)-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi]-1,1 -dimetilpirrolidinio cristalino (cloruro de treo glicopirronio) monohidrato, que tiene los siguientes picos XRPD característicos a 2 en grados angulares usando radiación Cu-Ka (precisión ± ,1o): 5,4; 1,65; 11,32; 12,46; 14,88; 17,16; 18,47; 18;69; 19,24; 22,8; 22,74; 25,4; 25,54; 26,57; y 28,4.

2. El cloruro de treo glicopirronio cristalino como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado por los picos en el espectro IR a (precisión ± 1 cm'1):

3457-cm'1, 3369; 1728; 1414; 138; 1172; y 695.

3. Un proceso para preparar cloruro de treo glicopirronio cristalino como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, que comprende la etapa de cristalizar cloruro de treo glicopirronio a temperatura ambiente a partir de una solución del mismo en un disolvente clorado tal como cloroformo y diclorometano o a partir de soluciones acuosas o de metanol o a partir de mezclas 1:1 v/v de agua y acetonitrilo o agua y etanol.

4. Una composición farmacéutica que comprende cloruro de treo glicopirronio cristalino como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, opcionalmente mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 4, que comprende además un agente terapéutico adicional.

6. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 5, que comprende además un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, agonistas beta2 e inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4).

7. La composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la forma de un aerosol inhalable que comprende un propelente.

8. La composición farmacéutica como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la forma de un polvo seco inhalable.

9. Cloruro de treo glicopirronio cristalino como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, para uso como un medicamento.

1. Cloruro de glicopirronio cristalino como se reivindica en la reivindicación 1 o 2 para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en EPOC (bronquitis crónica y enfisema); asma; lesión pulmonar aguda (LPA); fibrosis quística; rinitis; síndrome de distrés respiratorio crónico o de adultos (SDRA); incontinencia urinaria; síndrome de intestino irritable; psoriasis; hiperhidrosis; sialorrea; y úlceras gastrointestinales.