Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la DOPA descarboxilasa,

inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa, inhibidores de la colinesterasa y antidepresivos, para su uso como medicamento en el tratamiento de un sujeto que sufre fibromialgia.

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DESCRIPCIÓN

Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia Campo de la invención La presente solicitud se refiere al uso de droxidopa, sola o en combinación con uno o más componentes adicionales, como se describe en la reivindicación 1, para el tratamiento de la fibromialgia.

Antecedentes La droxidopa es un precursor aminoacídico sintético conocido de la norepinefrina que se convierte directamente en norepinefrina a través de la acción de la dopa descarboxilasa (DDC) . La droxidopa generalmente se usa para tratar la hipotensión ortostática (HO) y se puede clasificar como agente antiparkinsonismo; no obstante, se han observado múltiples actividades farmacológicas con droxidopa, incluyendo las siguientes: (1) se convierte directamente en 1norepinefrina mediante la acción de la L-aminoácido descarboxilasa aromática, que está ampliamente distribuida en el cuerpo humano y, por tanto, tiene un efecto sobre la reposición de norepinefrina; (2) tiene una permeabilidad limitada a través de la barrera hematoencefálica; (3) específicamente recupera las funciones neurales de la norepinefrina activada, que han disminuido en el sistema nervioso central y periférico; y (4) muestra varias acciones, como la norepinefrina, a través de los receptores de adrenalina en varios tejidos.

La fibromialgia, también denominado síndrome de la fibromialgia (SMF) , es una enfermedad o afección dolorosa crónica que se caracteriza por una percepción intensificada generalizada de los estímulos sensoriales y se manifiesta por dolores extendidos y rigidez en los músculos, fascias y articulaciones, así como dolor a la palpación de tejidos blandos. Los sitios más frecuentes de dolor incluyen el cuello, la espalda, los hombros, la cintura pélvica y las manos, pero puede afectar a cualquier parte del cuerpo. Los pacientes con fibromialgia muestran anomalías en la percepción del dolor en forma de alodinia (dolor con estimulación inocua) e hiperalgesia (incremento de la sensibilidad a estímulos dolorosos) . Otros síntomas normalmente incluyen fatiga general, trastornos del sueño y depresión.

La fibromialgia se caracteriza por la presencia de múltiples puntos sensibles y una constelación de síntomas. El dolor de la fibromialgia es profundo, extendido y crónico, y se sabe que migra a todas las partes del cuerpo con una intensidad variable. El dolor por fibromialgia se ha descrito como un dolor muscular profundo, pulsátil, fascicular, punzante y fulgurante. A menudo se producen molestias neurológicas, tales como entumecimiento, hormigueo y quemazón, y se añaden incomodidad al paciente. La gravedad del dolor y la rigidez a menudo empeoran por la mañana y factores agravantes incluyen clima frío/húmedo, sueño no reparador, fatiga física y mental, actividad física excesiva, inactividad física, ansiedad y estrés.

La fatiga asociada con fibromialgia puede ser, en sí misma, debilitante e interferir incluso con las actividades diarias más simples. En ocasiones, la fatiga asociada con la fibromialgia puede dejar el paciente con una capacidad limitada para funcionar, tanto mental como físicamente. Muchos pacientes de fibromialgia también sufren un trastorno del sueño que impide un sueño profundo, relajado y reparador. En estudios se han documentado anomalías específicas y características en el sueño profundo en estadio 4 de los pacientes de fibromialgia. El sueño, en los individuos con fibromialgia, se interrumpe constantemente por descargas de actividad cerebral de tipo vigilia que limita la cantidad de sueño que permanecen en sueño profundo. Síntomas adicionales asociados con la fibromialgia pueden incluir los siguientes: Intestino y vejiga irritables, cefaleas y migrañas, síndrome de las piernas inquietas (trastorno de movimientos periódicos de las extremidades inferiores) , alteración de la memoria y la concentración, sensibilidades y exantemas cutáneos, sequedad de ojos y boca, ansiedad, depresión, zumbidos en los oídos, mareo, hipotensión, problemas de visión, síndrome de Raynaud, síntomas neurológicos y alteración de la coordinación, así como otros síntomas.

En la actualidad, no hay pruebas diagnósticas conocidas específicas de la fibromialgia. De acuerdo con lo anterior, generalmente el diagnóstico se produce a partir de la evaluación de los historiales de los pacientes, síntomas comunicados por el propio paciente, exploración física y una exploración manual precisa del â??punto sensibleâ?? según los criterios normalizados del Colegio Americano de Reumatología (ACR) . Como definen las normas del ACR, el SFM implica la presencia de dolor durante más de tres meses en los cuatro cuadrantes del cuerpo, así como a lo largo de la columna vertebral. Además, se provoca dolor por la palpación en al menos 11 de 18 â??puntos sensiblesâ??. Se ha estimado que se requiere una media de cinco años para que un paciente con fibromialgia obtenga un diagnóstico preciso y muchos síntomas de fibromialgia se solapan con los de otras afecciones. Además, la presencia de enfermedades concomitantes (tales como artritis reumatoide o lupus) no descarta el diagnóstico de fibromialgia.

La etiología y la fisiopatología de la fibromialgia son desconocidas; no obstante, generalmente se cree que incluye afectación del sistema nervioso central. La mayoría de os investigadores están de acuerdo en que la fibromialgia es un trastorno del procesamiento central con alteración de la regulación neuroendocrina/neurotransmisor. Los pacientes de fibromialgia a menudo experimentan amplificación del dolor debido a un procesamiento sensorial anormal en el sistema nervioso central. Adicionalmente, los estudios muestran múltiples anomalías fisiológicas en los pacientes de fibromialgia, incluyendo: Incremento de los niveles de la sustancia P en la médula espinal; niveles bajos del flujo sanguíneo en la región del tálamo del cerebro; hipofunción del eje HPA; niveles bajos de serotonina y

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de triptófano; y anomalías en la función de las citocinas. Estudios recientes indican la posibilidad de una susceptibilidad genética a la fibromialgia.

El tratamiento de la fibromialgia suele tener múltiples facetas y normalmente busca aliviar los síntomas asociados en lugar de tratar la propia afección. Los medicamentos, tales como los analgésicos, antiinflamatorios y relajantes musculares pueden ser beneficiosos en la reducción del dolor. También se pueden prescribir antidepresivos. Las terapias complementarias incluyen: fisioterapia, masaje terapéutico, terapia de liberación miofascial, terapia con agua, ejercicios aeróbicos ligeros, ajustes de la dieta, acupresión, aplicación de calor o de frío, acupuntura, yoga, ejercicios de relajación, técnicas de respiración, aromaterapia, terapia cognitiva, bioretroalimentación, hierbas, suplementos nutricionales y manipulación osteopático y quiropráctico.

A pesar de todos los enfoques anteriores para el tratamiento de la fibromialgia, existe una búsqueda constante de un tratamiento farmacológico eficaz de la fibromialgia. Se han realizado múltiples estudios alrededor de una amplia variedad de compuestos y dichos estudios se encuentran adicionalmente en la patente de EE.UU. Nº 6, 610, 324. Ninguno de los fármacos evaluados anteriormente ha mostrado ser particularmente útil para el tratamiento a largo plazo de la fibromialgia más allá del alivio sintomático y persiste la necesidad de un tratamiento farmacológico eficaz de la fibromialgia.

Estos documentos están dirigidos a otro tipo de dolor, no específicamente la fibromialgia.

KATO T ET AL: "Reversal of the reserpine-induced ptosis by L-threo-3, 4-dihydroxy-phe nylserine (L-threo-DOPS) , a (-) -norepinephrine precursor, and its potentiation by imipramine or nialamide", NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 332, nº . 3, 1 March 1986 (1986-03-01) , páginas 243-246, XP009092640, ISSN: 0028-1298

El documento WO 2004/032844 A (SYNERGIA PHARMA INC [US]; PEROUTKA STEPHEN J [US]) 22 de abril de 2004 (2004-04-22)

El documento WO 2004/100929 A (SYNERGIA PHARMA INC [US]; PEROUTKA STEPHEN J [US]; SWARBRICK JAMES [US) 25 de noviembre de 2004 (2004-11-25)

El documento EP 0 681 838 A1 (SUMITOMO PHARMA [JP]) 15 de noviembre de 1995 (1995-11-15)

Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de la fibromialgia. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden droxidopa solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales... [Seguir leyendo]

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1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la DOPA descarboxilasa, inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa, inhibidores de la colinesterasa y antidepresivos, para su uso como medicamento en el tratamiento de un sujeto que sufre fibromialgia.

2. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sujeto que padece fibromialgia muestra un síntoma seleccionado entre el grupo que consiste en dolor crónico, alodinia, hiperalgesia, fatiga, alteraciones del sueño y depresión, y en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir o eliminar el síntoma.

3. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sujeto que padece fibromialgia ha mostrado anteriormente un síntoma seleccionado entre el grupo que consiste en dolor crónico, alodinia, hiperalgesia, fatiga, alteraciones del sueño y depresión, y en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para prevenir la reaparición del síntoma.

4. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir o eliminar el dolor asociado con la fibromialgia.

5. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir o eliminar la depresión asociada con la fibromialgia.

6. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el medicamento comprende adicionalmente uno o más agentes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en antiinflamatorios, relajantes musculares, antibióticos, estabilizantes del estado de ánimo, antipsicóticos, antagonistas del receptor de serotonina, agonistas de los receptores de serotonina, analgésicos, estimulantes, ligandos de receptores de NMDA, s-adenosil-metionina, zopiclona, clormezanona, proglumetacina, 5-OH-L-triptófano, gabapentina, pregabalina, tamoxifeno y combinaciones de los mismos.

7. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente activo adicional opcional está presente y es un inhibidor de la DOPA descarboxilasa.

8. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que e inhibidor de la DOPA descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en benserazida, carbidopa, difluorometildopa, α-metildopa y combinaciones de los mismos.

9. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente activo adicional opcional está presente y es un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa.

10. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el inhibidor de la de la catecol-O-metiltransferasa se selecciona del grupo que consiste en entacapona, tolcapona, nitecapona y combinaciones de los mismos.

11. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente activo adicional opcional está presente y es un inhibidor de la colinesterasa.

12. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el inhibidor de la colinesterasa se selecciona del grupo que consiste en piridostigmina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, amebonio, edrofonio, demarcario, tiafisovenina, fenserina, cimserina y combinaciones de los mismos.

13. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente activo adicional opcional está presente y es un antidepresivo.

14. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el antidepresivo comprende uno o más inhibidores de la monoamino oxidasa seleccionados del grupo que consiste en isocarboxazid, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, lazabemida, nialamida, iproniazid, iproclozida, toloxatono, harmala, brofaromina, benmoxin, 5-Metoxi-N, N-dimetiltriptamina, 5-metoxi-α-metiltriptamina y combinaciones de los mismos.

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15. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina y combinaciones de los mismos.

16. La cantidad terapéuticamente eficaz de droxidopa y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el uno o más agentes activos adicionales están formulados en la misma composición farmacéutica con droxidopa o en la que el uno o más agentes activos adicionales son administrados en una composición farmacéutica separada de la droxidopa.