Una composición farmacéutica que comprende droxidopa en combinación con uno o más compuestos adicionales seleccionados entre el grupo formado por compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa,

compuestos inhibidores de la colinesterasa, y combinaciones de los mismos, en la que la droxidopa y el uno o más compuestos adicionales se combinan en una relación en peso de entre 100:1 1 y 1:2.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN DROXIDOPA

La presente invención se refiere a combinaciones de droxidopa con uno o más compuestos farmacéuticamente activos. Más particularmente, la invención se dirige a combinaciones de droxidopa con uno o más inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, uno o más inhibidores de la colinesterasa, o al uso de droxidopa en combinación con uno o más inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa o inhibidores de la monoaminooxidasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipotensión ortostática.

10 ANTECEDENTES

Droxidopa es un conocido aminoácido sintético precursor de noradrenalina que se convierte directamente en noradrenalina a través de la acción de la L-aminoácido aromático descarboxilasa, también conocida como dopa 15 descarboxilasa (DDC) . Droxidopa es un aminoácido artificial que ha sido utilizado para complementar la noradrenalina en los trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson. No obstante, se han observado diversas actividades farmacológicas con droxidopa, entre las que se incluyen las siguientes: (1) se convierte directamente en 1-noradrenalina por acción de la L-aminoácido aromático descarboxilasa, que se encuentra ampliamente distribuida en un organismo vivo y, por lo tanto, tiene un efecto de reposición de 20 noradrenalina; (2) pasa a través de la barrera hematoencefálica hasta el cerebro; (3) recupera específicamente las funciones nerviosas activadas por noradrenalina que se han reducido en el sistema nervioso central y periférico; y (4) presenta diversas acciones a través de los receptores adrenérgicos en diversos tejidos. Droxidopa ha sido particularmente indicada como útil para el tratamiento de la hipotensión ortostática periférica (véase la Patente de EE. UU. N.º 4.330.558) .

La hipotensión ortostática no es una enfermedad, sino que es un hallazgo físico como manifestación de la regulación anormal de la tensión arterial como consecuencia de diversas causas. La American Autonomic Society (Sociedad Americana del Sistema Nervioso Autónomo, AAS) y la American Academy of Neurology (Academia Americana de Neurología, AAN) definen la hipotensión ortostática como una disminución de la tensión arterial sistólica de al menos 20 mmHg o una disminución de la tensión arterial diastólica de al menos 10 mmHg tres minutos después de levantarse de una posición de no bipedestación.

Si bien se han observado casos de hipotensión ortostática en todas las edades, es más frecuente en la población de edad avanzada, particularmente en individuos débiles o enfermos, o aquellos con enfermedad de Parkinson. La afección puede estar asociada con múltiples diagnósticos, dolencias y síntomas, como mareos asociados con la bipedestación, susceptibilidad a las caídas y antecedentes de infarto de miocardio o ataque isquémico transitorio. Además, la dolencia puede ser de hecho un factor pronóstico del accidente cerebrovascular isquémico.

La etiología y la fisiopatología de la hipotensión ortostática son bastante complejas, dado que en ellas participan diversos sistemas del organismo y respuestas físicas. El estrés gravitacional de la incorporación súbita provoca normalmente una acumulación de la sangre en los vasos venosos de capacitancia de las piernas y el tronco (del orden de 300 a 800 ml de sangre) . En consecuencia, para el mantenimiento de la tensión arterial durante los cambios de posición, en particular durante la bipedestación, es preciso que se produzcan cardíacas, vasculares, neurológicas, musculares y neurohumorales rápidas y coordinadas. Las anomalías en cualquiera de estas 45 respuestas pueden causar una reducción de la tensión arterial y la perfusión de los órganos, en especial de la perfusión cerebral.

El sistema nervioso autónomo, en particular, desempeña una función importante en el mantenimiento de la tensión arterial tras un cambio de posición. El sistema nervioso simpático ajusta el tono de las arterias, las venas y el 50 corazón. Los barorreceptores, que se encuentran principalmente en las arterias carótidas y aorta, son muy sensibles a los cambios de la tensión arterial (por ejemplo, al ponerse de pie desde una posición sentada o acostada) y activan los reflejos autónomos, que normalizan rápidamente la presión sanguínea al provocar una taquicardia transitoria. Estos cambios reflejan principalmente el aumento, mediado por el sistema simpático, de los niveles de catecolaminas, que aumenta el tono vasomotor de los vasos de capacitancia, aumenta la frecuencia cardíaca y la 55 contractilidad miocárdica y mejora así el gasto cardíaco. La vasoconstricción arterial y venosa están mediadas por mecanismos similares. También pueden estar involucrados otros mecanismos fisiológicos, tales como los receptores de baja presión del corazón y los pulmones, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, la vasopresina y la liberación sistémica de noradrenalina. En general, todas las partes de los sistemas cardiovascular y nervioso deben trabajar conjuntamente para mantener la tensión arterial tras un cambio de posición. La hipotensión ortostática puede aparecer si el volumen intravascular es inadecuado, si existe un deterioro del sistema nervioso autónomo, una reducción del retorno venoso o la imposibilidad de que el corazón lata más rápidamente o con mayor potencia.

La hipotensión ortostática se puede clasificar como neurogénica, no neurogénica, o iatrogénica (p. ej., causada por la medicación) . Entre las etiologías neurogénicas se incluyen las siguientes: problemas de la médula espinal (por ejemplo, en relación con el síndrome de Shy-Drager, siringomielia, tabes dorsal, mielitis transversa o tumores) ; problemas del sistema nervioso periférico (por ejemplo, en relación con el VIH/SIDA, polineuropatía alcohólica, amiloidosis, diabetes mellitus, deficiendia de dopamina beta-hidroxilasa, síndrome de Guillain-Barré, síndrome paraneoplásico, insuficiencia renal o deficiencia de vitamina B12) ; y otras etiologías neurogénicas (por ejemplo, en relación con lesiones del tallo cerebral, tumores cerebrales, hipersensibilidad del seno carotídeo, accidentes cerebrovasculares, disautonomías, esclerosis múltiple, síncope neurocardiogénico, enfermedad de Parkinson, insuficiencia autónoma pura o septicemia con siringobulbia) . Entre las etiologías no neurogénicas se incluyen las siguientes: insuficiencia de la bomba cardíaca (por ejemplo, en relación con la estenosis aórtica, bradiarritmia, infarto de miocardio, miocarditis, pericarditis o taquiarritmias) ; reducción del volumen intravascular (por ejemplo, en relación con la insuficiencia suprarrenal, quemaduras, deshidratación, diabetes insípida, diarrea, hemorragia, neuropatía con pérdida salina, dificultades para levantar objetos pesados, para la micción o para la defecación, o vómitos) ; y acumulación de sangre en el lecho venoso (por ejemplo, en relación con el consumo de alcohol, fiebre, calor, dilatación posprandial de los lechos venosos esplácnicos, postración o bipedestación prolongada, septicemia o ejercicio físico intenso con dilatación de los lechos venosos esqueléticos) . Entre los fármacos conocidos por causar hipotensión ortostática se encuentran los siguientes: alfa y beta bloqueadores; antihipertensivos; bromocriptina (PARLODEL®) ; agonistas de la dopamina; diuréticos; insulina; inhibidores MAO; marihuana; tranquilizantes menores; narcóticos o sedantes; nitratos; fenotiazinas; sildenafilo (VIAGRA®) ; simpaticolíticos; simpaticomiméticos (con el uso prolongado) ; antidepresivos tricíclicos; vasodilatadores y vincristina (Oncovin) .

Dada la amplia variedad de causas subyacentes, el tratamiento de la hipotensión ortostática puede variar. Los primeros pasos en el tratamiento de la hipotensión ortostática son el diagnóstico y el tratamiento de la causa subyacente. Cuando no sea posible identificar o mejorar la enfermedad causante, el tratamiento se suele diseñar con el objetivo de lograr la vasoconstricción periférica y/o el aumento del gasto cardíaco. En algunos sujetos se han utilizado análogos de la aldosterona, tales como el mineralocorticoide fludrocortisona (FLORINEF®) , con el fin de expandir el volumen intravascular. Sin embargo la eficacia de estos medicamentos es a menudo impredecible, y este tipo de tratamiento conlleva el riesgo de hipervolemia, así como el posible desarrollo de hipopotasemia o hipomagnesemia. Midodrina (PROAMITINE®) , un vasoconstrictor, se puede utilizar en sujetos con ortostatis graves que no respondan a otros fármacos, si bien también presenta efectos secundarios indeseables, como dilatación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende droxidopa en combinación con uno o más compuestos adicionales seleccionados entre el grupo formado por compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, compuestos inhibidores de la colinesterasa, y combinaciones de los mismos, en la que la droxidopa y el uno o más compuestos adicionales se combinan en una relación en peso de entre 100:1 1 y 1:2.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, nitecapona, y 10 combinaciones de los mismos.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que los compuestos inhibidores de la colinesterasa se seleccionan entre el grupo formado por piridostigmina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenonio, demarcarium, tiafisovenina, fenserina, edrofonio, cimserina, y combinaciones de los mismos.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que uno o más compuestos adicionales se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, piridostigmina, donepezilo, y combinaciones de los mismos.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende droxidopa en combinación con tolcapona.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende droxidopa en combinación con 25 piridostigmina.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende droxidopa en combinación con entacapona.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende droxidopa en combinación con donepezilo.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la droxidopa y el uno o más compuestos adicionales se combinan en una relación en peso de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 2:1. 35

10. Una composición farmacéutica que comprende droxidopa en combinación con uno o más compuestos adicionales seleccionados entre el grupo formado por compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, compuestos inhibidores de la colinesterasa, y combinaciones de los mismos, en la que la composición comprende entre 10 mg y 2 g de droxidopa y entre 1 mg y 200 mg de el uno o más compuestos adicionales.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende entre 1 mg y 200 mg de un compuesto inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende entre 1 mg y 200 mg de un 45 compuesto inhibidor de la colinesterasa.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que los compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, nitecapona, y combinaciones de los mismos.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que los compuestos inhibidores de la colinesterasa se seleccionan entre el grupo formado por piridostigmina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenonio, demarcarium, tiafisovenina, fenserina, edrofonio, cimserina, y combinaciones de los mismos.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que uno o más compuestos adicionales se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, piridostigmina, donepezilo, y combinaciones de los mismos.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende droxidopa en combinación con tolcapona.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende droxidopa en combinación con 5 piridostigmina.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende droxidopa en combinación con entacapona.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende droxidopa en combinación con donepezilo.

20. Una composición farmacéutica que comprende droxidopa en combinación con uno o más compuestos adicionales seleccionados entre el grupo formado por compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, compuestos inhibidores de la colinesterasa, y combinaciones de los mismos, en la que la combinación se presenta en forma de una unidad de dosis única.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que los compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, nitecapona, y 20 combinaciones de los mismos.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que los compuestos inhibidores de la colinesterasa se seleccionan entre el grupo formado por piridostigmina, donepezilo, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenonio, demarcarium, tiafisovenina, fenserina, edrofonio, cimserina, y combinaciones de los mismos.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, en la que uno o más compuestos adicionales se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, piridostigmina, donepezilo, y combinaciones de los mismos.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende droxidopa en combinación con tolcapona.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende droxidopa en combinación con 35 piridostigmina.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende droxidopa en combinación con entacapona.

27. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que comprende droxidopa en combinación con donepezilo.

28. Uso de droxidopa en combinación con uno o más compuestos adicionales seleccionados entre el grupo formado por compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, compuestos inhibidores de la 45 monoaminooxidasa, y combinaciones de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipotensión ortostática.

29. El uso de la reivindicación 28, en el que la droxidopa y el uno o más compuestos adicionales se combinan en una relación en peso de entre 100:1 y 1:2. 50

30. El uso de la reivindicación 28, en el que la droxidopa y el uno o más compuestos adicionales se combinan en una relación en peso de entre 50:1 y 2:1.

31. El uso de la reivindicación 28, en el que la combinación comprende entre 10 mg y 2 g de droxidopa y 55 entre 1 mg y 200 mg de el uno o más compuestos adicionales.

32. El uso de la reivindicación 28, en el que la combinación se presenta en forma de una unidad de dosis única.

33. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en el que la droxidopa y el uno o más compuestos adicionales se administran simultáneamente.

34. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en el que la droxidopa y el uno o más 5 compuestos adicionales se administran secuencialmente.

35. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en el que los compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, nitecapona, y combinaciones de los mismos.

36. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en el que los compuestos inhibidores de la monoaminooxidasa se seleccionan entre el grupo formado por isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, harmala, brofaromina, benmoxina, 5metoxi-N, N-dimetiltriptamina, 5-metoxi-a-metiltriptamina, y combinaciones de los mismos.

37. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en el que uno o más compuestos adicionales se seleccionan entre el grupo formado por entacapona, tolcapona, nialamida, y combinaciones de los mismos.

38. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en el que el uno o más compuestos adicionales 20 es entacapona.

39. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en el que el uno o más compuestos adicionales es tolcapona.

40. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en el que el uno o más compuestos adicionales es nialamida.