Dímeros de triazina para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

Compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria,

de la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que A ≥ -(CH2)n-, n ≥ 0, 1, 2;

B ≥ 0 o**Fórmula**

C ≥ -(CH2)n-, n ≥ 0, 1, 2; o**Fórmula**

X ≥ NH, O, S;

R1≥hidrógeno o alquilo C1-4; y

A no es necesariamente igual a C;

en la que R1 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, amino, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, fenilo, anilino, hidroxifenilo y aminofenetilo; y

R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en anilino, aminoanilino, fenetilo, hidroxifenetilo, y en la que uno, dos, tres o todos los sustituyentes R1, R2, R3, R4 son**Fórmula**

Dímeros de triazina para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias

Campo de la invención La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades autoinmunitarias con nuevos compuestos orgánicos. Estos compuestos contienen dos anillos de triazina mono-o disustituida unidos covalentemente por un grupo de unión orgánico, pero no unidos directamente entre sí.

Antecedentes de la invención La enfermedad autoinmunitaria se refiere a cualquiera de un grupo de trastornos o enfermedades en los que la lesión tisular está asociada con una respuesta inmunitaria humoral y/o mediada por células frente a constituyentes corporales o, en un sentido más amplio, una respuesta inmunitaria “frente a uno mismo”. La respuesta inmunitaria patológica puede ser sistémica o específica de órgano. Es decir, por ejemplo, la respuesta inmunitaria dirigida frente a uno mismo puede afectar a las articulaciones, la piel, la vaina de mielina que protege neuronas, riñón, hígado, páncreas, tiroides, glándulas suprarrenales y ovarios. De hecho, la lista de enfermedades autoinmunitarias está compuesta por más de ochenta trastornos. Algunas enfermedades autoinmunitarias tales como vitíligo, en la que parches de piel pierden la pigmentación, son meramente molestas. La mayoría de las otras son debilitantes, a menudo progresivas con el tiempo y en última instancia son mortales. El lupus eritematoso sistémico (LES) , por ejemplo, es una enfermedad crónica en la que el 10-15% de los pacientes mueren en el plazo de una década desde el diagnóstico. En todas menos algunas de las enfermedades autoinmunitarias, la razón de sexos está sesgada hacia las mujeres. Por ejemplo, en LES la razón de pacientes femeninas con respecto a masculinos es de nueve con respecto a uno. En un caso particular, la enfermedad de Hashimoto en la que el sistema inmunitario ataca a la glándula tiroides, la razón es de cincuenta con respecto a uno.

Desde hace mucho tiempo se sabe que la formación de complejos inmunitarios desempeña un papel en la etiología y progresión de la enfermedad autoinmunitaria. Por ejemplo, en Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 16ª edición (1980) , Macmillan Publishing Co., en la página 683, se menciona que la inflamación en pacientes con artritis implica probablemente fagocitosis por leucocitos de complejos de antígeno, anticuerpo y complemento-complejos inmunitarios Pero sólo ahora está reconociéndose que la inflamación provocada por complejos inmunitarios en las articulaciones (artritis) , los riñones (glomerulonefritis) y los vasos sanguíneos (vasculitis) es una causa principal de morbilidad en enfermedades autoinmunitarias tal como se indica por P.M. Hogarth et al., Annual Reports in Medicinal Chemistr y , 37, 217-224 (2002) . El aumento de la formación de complejos inmunitarios se correlaciona con la presencia de anticuerpos dirigidos contra uno mismo o los denominados autoanticuerpos, y la presencia de estos últimos también puede contribuir a la inflamación tisular o bien como parte de un complejo inmunitario o bien no unido a antígeno (anticuerpo libre) . En algunas enfermedades autoinmunitarias, la presencia de autoanticuerpo libre contribuye significativamente a la patología de la enfermedad. Esto se ha demostrado claramente por ejemplo en LES (anticuerpos anti-ADN) , PTI (respuesta de anticuerpos dirigida a plaquetas) y en un menor grado artritis reumatoide (factor reumatoide reactivo con IgG) . La importancia del papel de complejos inmunitarios y autoanticuerpos libres se demuestra además por el hecho de que se ha logrado tratamiento satisfactorio de determinadas enfermedades autoinmunitarias mediante la eliminación de complejos inmunitarios y anticuerpo libre mediante procedimientos de inmunoadsorción específicos. Por ejemplo, el uso de un procedimiento de aféresis en el que se eliminan complejos inmunitarios y anticuerpos mediante el paso de la sangre del paciente a través de una columna de inmunoafinidad (Prosorba®) se aprobó por la FDA estadounidense en 1987 para PTI y en 1999 para artritis reumatoide. Sin embargo, actualmente, no hay ningún método aprobado para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias que facilite la eliminación de complejos inmunitarios y autoanticuerpos mediante la administración de un fármaco.

Otro aspecto de la etiología y progresión de una enfermedad autoinmunitaria es el papel de citocinas proinflamatorias. En circunstancias normales, citocinas proinflamatorias tales como factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina-1 (IL-1) desempeñan un papel protector en la respuesta frente a la infección y el estrés celular. Pero se cree que las consecuencias patológicas que resultan de la producción crónica y/o excesiva de TNFα e IL-1 subyacen a la progresión de muchas enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino y psoriasis. Otras citocinas proinflamatorias incluyen interleucina 6, interleucina 8, interleucina 17 y factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos. Sin embargo, parece que TNFα está en la parte superior de la cascada de citocinas proinflamatorias. Es decir, en cuanto al bloqueo de una citocina proinflamatoria, el bloqueo de TNFα proporcionaría el máximo efecto terapéutico. La capacidad de TNFα para regular por disminución otras citocinas proinflamatorias se revisa por M. Feldmann en Perspectives, 2:364-371 (2002) . De hecho, el impacto del antagonismo de TNFα como opción de tratamiento para artritis, artritis psoriásica, psoriasis y enfermedad de Crohn se ha ilustrado mediante la aprobación por la FDA estadounidense de Remicade (anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNFα) , Enbrel (proteína de fusión de receptor p75 de TNFα soluble) y Humira (anticuerpo monoclonal humano anti-TNFα) .

Tal como puede deducirse de la discusión anterior referente a la etiología y progresión de la enfermedad autoinmunitaria, su patogénesis es compleja y multifactorial. Como tales, hay una multitud de terapias disponibles. Pero la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias se controlan mal mediante los tratamientos actuales. Los tratamientos convencionales no son eficaces uniformemente y a menudo están asociados con toxicidad de moderada a intensa. No obstante, la discusión anterior indica que hay una necesidad de compuestos orgánicos sencillos, bien definidos, que puedan ayudar al cuerpo a eliminar complejos inmunitarios o al menos prevenir la deposición de complejos inmunitarios circulantes y/o (simultáneamente) inhibir la actividad de TNFα al mismo tiempo que todavía no son generalmente tóxicos para el paciente. En resumen, hay una necesidad de un tratamiento eficaz aunque no tóxico de enfermedad autoinmunitaria crónica.

El documento WO 01/47897 describe inhibidores a base de monotriazina de TNF-alfa y usos médicos de los mismos.

La presente invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria crónica. Aunque inicialmente no son potencialmente mortales, la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias son estados crónicos que progresan lentamente hasta un estado debilitante. Aunque están disponibles numerosas terapias, los tratamientos convencionales no son eficaces de manera rutinaria. Más problemática es la toxicidad acompañante que a menudo impide el uso a largo plazo necesario con una enfermedad crónica. Los tratamientos actuales para enfermedad autoinmunitaria pueden clasificarse ampliamente en dos grupos: los fármacos que reducen o suprimen la respuesta inmunitaria frente a uno mismo y los fármacos que abordan los síntomas que surgen de la inflamación crónica. En mayor detalle, los tratamientos convencionales para enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, principalmente artritis) son los siguientes:

1. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) : Estos incluyen aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco y

ketoprofeno. Los AINE no son fármacos relativamente potentes y por tanto se usan lo más comúnmente como fármacos antiinflamatorios en los estadios tempranos de la enfermedad (por ejemplo, para aliviar el dolor y la hinchazón que acompañan a la artritis) . Pero los AINE están asociados con irritación gastrointestinal y toxicidad hepática. Con el fin de abordar la ulceración gastrointestinal asociada con el uso de muchos AINE, se han desarrollado recientemente fármacos AINE más selectivos que inhiben selectivamente (Vioxx, Celebrex) o inhiben preferentemente (Mobicox) ciclooxigenasa 2 (inhibidores de COX-2) . Sin embargo, los inhibidores de COX-2 presentan efectos secundarios no deseados que incluyen irritación gastrointestinal, especialmente con el uso a más... [Seguir leyendo]

1. Compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, de la siguiente fórmula:

en laqueA = - (CH2) n-, n =0, 1, 2; B =0º C = - (CH2) n-, n = 0, 1, 2; o X= NH, O, S;

R1=hidrógeno o alquilo C1-4; y 20 A no es necesariamente igual a C;

en la que R1 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, amino, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo, fenilo, anilino, hidroxifenilo y aminofenetilo; y 25 R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en anilino, aminoanilino, fenetilo, hidroxifenetilo, y

en la que uno, dos, tres o todos los sustituyentes R1, R2, R3, R4 son 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que: A = - (CH2) n-, n = 0, 1, 2; C = - (CH2) n-, n = 0, 1, 2; A no es necesariamente igual a C; y

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que: A = C = -CH2-y B = 0.

4. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Nº de compuesto Estructura

11a 11b

19a X= OH 19b X = NH2

5. Compuesto según la reivindicación 2, independiente de su uso, en el que A y C no son iguales.

6. Composición compuesta por al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, en la que dicho compuesto se combina con un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Composición para su uso según la reivindicación 6, en el que dicho portador solubiliza dicho compuesto en un disolvente de alcohol o poliol.

8. Composición para su uso según la reivindicación 6, compuesta además por una proteína recombinante que puede unirse a TNFα humano.

9. Composición para su uso según la reivindicación 8, en la que dicha proteína recombinante es anticuerpo anti-

TNFα o receptor de TNFα soluble. 10

10. Composición para su uso según la reivindicación 6, compuesta además por metotrexato.

11. Composición para su uso según la reivindicación 6, compuesta además por un corticosteroide inflamatorio.

12. Composición para su uso según la reivindicación 6, compuesta además por un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

13. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha enfermedad

autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia inmunitaria, 20 glomerulonefritis, vasculitis y artritis.

14. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedades de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, síndrome de Sjögren,

enfermedad de Still (síndrome de activación de macrófagos) , uveítis, esclerodermia, miositis, síndrome de Reiter y síndrome de Wegener.

15. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso con la administración simultánea de una cantidad terapéuticamente eficaz de una proteína recombinante que puede unirse a TNFα

humano, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de proteína recombinante se reduce en presencia de dicho compuesto.

16. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso con la administración separada de una cantidad terapéuticamente eficaz de una proteína recombinante que puede unirse a TNFα humano 35 antes y/o después de la administración de dicho compuesto, pero no administración simultánea.

17. Método de eliminación de anticuerpos humanos de la sangre u otro fluido fisiológico a través de una columna de aféresis, en el que se unen covalentemente uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o bien directamente o bien con un grupo de unión orgánico a un material de soporte insoluble que constituye parte de dicha columna de aféresis de manera que al menos algunos anticuerpos libres y/o complejos inmunitarios anticuerpo-antígeno se unen a la misma.

18. Método de purificación de anticuerpos compuesto por unir anticuerpos con uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 unidos covalentemente o bien directamente o bien con un grupo de unión 45 orgánico a un material de soporte insoluble de manera que al menos algunos anticuerpos se unen de manera no covalente a dichos compuestos unidos al soporte insoluble y purificar dichos anticuerpos.