Ácidos grasos de cadena de longitud media, sales y triglicéridos en combinación con gemcitabina para el tratamiento del cáncer pancreático.

Un compuesto representado por la fórmula I o la fórmula II: **Fórmula**

en las que n es 6-10 y X es hidrógeno,

un contraion monocatiónico metálico o un contraion dicatiónico;para su uso en el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente humano, en combinación con gemcitabina.

Ácidos grasos de cadena de longitud media, sales y triglicéridos en combinación con gemcitabina para el tratamiento del cáncer pancreático La presente invención se refiere a compuestos y composiciones para el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente humano.

Antecedentes de la invención Cáncer se refiere a más de cien formas clínicamente distintas de la enfermedad. Casi todos los tejidos del cuerpo pueden dar lugar a cáncer y algunos pueden incluso dar lugar a varios tipos de cáncer. El cáncer se caracteriza por un crecimiento anormal de células que pueden invadir el tejido de origen o diseminarse a otros sitios. De hecho, la gravedad de un cáncer concreto, o el grado de malignidad, se basa en la propensión de las células cancerosas a la invasión y su capacidad para diseminarse. Es decir, varios cánceres humanos (p. ej., carcinomas) difieren considerablemente en su capacidad para diseminarse a partir de un sitio o tumor primario y producir metástasis por todo el cuerpo. De hecho, es el proceso de la metástasis tumoral lo que es perjudicial para la supervivencia del paciente con cáncer. Un cirujano puede extirpar un tumor primario, pero un cáncer que ha producido metástasis suele llegar a demasiados sitios como para permitir una curación quirúrgica. Para producir metástasis con éxito, las células cancerosas deben desprenderse de su localización original, invadir un vaso sanguíneo o linfático, viajar por la circulación hasta un sitio nuevo y establecer un tumor.

Los doce cánceres principales son de cáncer de próstata, de mama, de pulmón, colorrectal, de vejiga, linfoma no Hodgkin, de útero, melanoma, de riñón, leucemia, de ovarios y pancreático. En general se han usado cuatro tipos de tratamiento para tratar los cánceres metastáticos: cirugía, radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. Se puede usar cirugía para extirpar el tumor primario y/o mejorar la calidad de vida eliminando una metástasis, por ejemplo que está obstruyendo el tracto gastrointestinal. También se puede usar radioterapia para el tratamiento de un tumor primario en el que es difícil extirpar quirúrgicamente todo el tumor y/o para tratar metástasis cutáneas y/o en los ganglios linfáticos. Se dispone de diversos fármacos quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer y, con mayor frecuencia, el régimen terapéutico requiere una combinación de estos fármacos, principalmente para tratar con el fenómeno de la resistencia farmacológica. Es decir, el proceso bioquímico que se desarrolla en el tempo por el cual el cáncer ya no responde, o se convierte en resistente, a un fármaco quimioterapéutico concreto antes de la erradicación del cáncer. La inmunoterapia está limitada principalmente al uso de citocinas o vacunas terapéuticas para el cáncer. Estos tratamientos también han encontrado un éxito limitado. El tratamiento con citocinas está limitado por toxicidad potencialmente mortal. El tratamiento con vacunas para el cáncer es inicialmente prometedor pero, con el tiempo, el tumor suele desarrollar tolerancia inmunitaria, a menudo por una alteración en la expresión del antígeno fenotípico al que responde la vacuna. De hecho, los cuatro tipos de tratamiento para el cáncer indicados anteriormente tienen serias limitaciones: cirugía (la incapacidad para extirpar completamente las metástasis extensas) , radiación (la incapacidad para liberar la radiación de forma selectiva en las células cancerosas) , quimioterapia (la incapacidad para matar selectivamente las células cancerosas en presencia de células normales en proliferación rápida) e inmunoterapia (indicado anteriormente) . Por esta razón se están investigando otros abordajes terapéuticos nuevos (p. ej., inhibidores de quinasas, agentes antiangiogénesis, terapia génica) , pero estos tratamientos están, en términos generales, en pañales. Por tanto, existe la necesidad de compuestos nuevos (p. ej., un fármaco quimioterapéutico no citotóxico) que sean eficaces (p. ej., reducción del tamaño del tumor o diseminación de metástasis) y que tengan una toxicidad reducida y que puedan usarse solos o en combinación con fármacos quimioterapéuticos convencionales, para el tratamiento de cánceres, incluido el cáncer pancreático.

El cáncer pancreático es un tumor maligno de la glándula pancreática. La glándula pancreática, o páncreas, es una glándula grande y alargada que se encuentra detrás del estómago. Las secreciones externas o exocrinas del páncreas contienen enzimas digestivas necesarias para el procesamiento (descomposición) de los alimentos. Las células beta del páncreas producen una secreción interna o endocrina, la insulina, mientras que las células alfa del páncreas producen otra secreción interna el glucagón. La insulina reduce la cantidad de azúcar en la sangre, mientras que el glucagón aumenta el azúcar en la sangre. Las células exocrinas y endocrinas del páncreas forman tipos de tumores completamente diferentes. Los tumores exocrinos constituyen el tipo más frecuente de cáncer pancreático. Aunque se pueden producir quistes benignos (no cancerosos) y tumores benignos (cistoadenomas) , la mayoría de los tumores exocrinos pancreáticos son malignos, de los que aproximadamente el 95 % son adenocarcinomas. Los pacientes con un diagnóstico de cáncer pancreático normalmente tienen un mal pronóstico, principalmente porque el cáncer no suele producir síntomas hasta que tiene lugar la metástasis del tumor primario. La mediana de la supervivencia desde el diagnóstico del cáncer es de aproximadamente tres a seis meses, mientras que la supervivencia a cinco años es significativamente inferior al 5 %.

El tratamiento del cáncer pancreático depende del estadio o la extensión de la enfermedad. Actualmente, la pancreaticoduodenectomía radical es la única posibilidad de curación, especialmente cuando la enfermedad es mínima. Aunque la quimioterapia proporciona alguna mejora de la supervivencia de pacientes con enfermedad localmente avanzada, el efecto global es pequeño. Asimismo, la cirugía o la radioterapia del cáncer pancreático irresecable localmente avanzado no dan lugar a una supervivencia significativamente prolongada. Los pacientes de cáncer pancreático tienen una probabilidad de supervivencia más allá de un año después de que se produzca metástasis de aproximadamente un 3 % (p. ej., primer diagnóstico de cáncer) . Esta tasa de supervivencia aumenta a un 18 % tras el tratamiento con el fármaco citotóxico gemcitabina (Gemzar™) y la gemcitabina es el tratamiento de 5 primera línea convencional para el cáncer pancreático. La gemcitabina es un análogo de desoxicitidina sustituido con bifluoruro de vicinol que funciona como fármaco quimioterapéutico antimetabolitos. Como tal, la gemcitabina sufre las dos limitaciones significativas indicadas anteriormente para los fármacos quimioterapéuticos en general, la toxicidad producida por una falta de especificidad entre células de cáncer y las células normales y el eventual desarrollo de resistencia farmacológica. Más recientemente se ha concedido la aprobación al tratamiento de cáncer pancreático metastático con la combinación de erlotinib (Tarceva™) y gemcitabina. No obstante, la supervivencia a un año para pacientes con cáncer pancreático aumenta únicamente del 18 % para el tratamiento con gemcitabina sola al 24 % con la combinación de gemcitabina y erlotinib. Erlotinib es un inhibidor sintético de bajo peso molecular del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico y, por tanto, pertenece a la clase más nueva de fármacos, inhibidores de quinasa, indicados anteriormente. No obstante, como los fármacos citotóxicos, los inhibidores de quinasa son bastante tóxicos debido a la incapacidad para distinguir entre células cancerosas y células normales en división rápida y tienden a desarrollar resistencia con el uso prolongado.

En vista de lo anterior, existe una gran necesidad de nuevos abordajes del tratamiento para el cáncer en los que la eficacia del fármaco quimioterapéutico aumente y su toxicidad disminuya. Más particularmente, existe la necesidad de un tratamiento de cáncer pancreático metastático porque su pronóstico es malo y las únicas pocas opciones terapéuticas disponibles incluyen el uso de fármacos muy tóxicos que pierden su eficacia con el tiempo. Por tanto, existe una urgente necesidad de nuevos abordajes de los que es ejemplo un nuevo régimen terapéutico que consiste en una nueva combinación de fármacos que dan una eficacia imprevista (p. ej., reducción del tamaño tumoral o diseminación de la metástasis) , al tiempo que da lugar a una toxicidad limitada con el fin de proporcionar

una mejora significativa en el desenlace, por otro lado abismal, para pacientes de cáncer... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula I o la fórmula II:

en las que n es 6-10 y X es hidrógeno, un contraion monocatiónico metálico o un contraion dicatiónico; para su uso en el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente humano, en combinación con gemcitabina.

2. El compuesto de la reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en combinación con gemcitabina y erlonitib.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el contraion monocatiónico metálico o el contraion dicatiónico metálico se selecciona de sodio, potasio, calcio y magnesio.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido cáprico o ácido láurico.

5. El compuesto de la reivindicación 3 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es caprato sódico o laurato sódico.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es triglicérido de ácido cáprico (tricaprina) o triglicérido de ácido láurico (trilaurina) .

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso de acuerdo con un régimen de dosificación que proporciona una actividad antitumoral sinérgica en el tratamiento del cáncer pancreático.

8. Un producto que contiene un compuesto como se define en la reivindicación 1 y gemcitabina, como preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o por separado, en el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente humano.

9. El producto de la reivindicación 8, que además contiene erlotinib.

10. El producto de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el contraion monocatiónico metálico o el contraion dicatiónico metálico del compuesto se selecciona de sodio, potasio, calcio y magnesio.

11. El producto de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el compuesto es ácido cáprico o ácido láurico.

12. El producto de la reivindicación 10, en el que el compuesto es caprato sódico o laurato sódico.

13. El producto de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que el compuesto es triglicérido de ácido cáprico (tricaprina) o triglicérido de ácido láurico (trilaurina) .

14. El producto de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el compuesto y gemcitabina o gemcitabina y erlotinib están formulados en un régimen de dosificación combinado que proporciona una actividad antitumoral sinérgica para el tratamiento del cáncer pancreático.