Sales de ácido 3-pentilfenilacético y usos farmacéuticos de las mismas.

Sal representada por la fórmula:**Fórmula**

en la que X+ es una sal de adición de base.

Sales de ácido 3-pentilfenilacético y usos farmacéuticos de las mismas

Campo de la invención La presente invención se refiere a sales de ácido 3-pentilfenilacético y a sus usos farmacéuticos. Más particularmente, la invención se refiere a una sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético, a un procedimiento para su preparación, a composiciones que comprenden la misma y a su uso para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades y estados en sujetos.

Antecedentes de la invención Trastornos sanguíneos La hematopoyesis (hema = sangre) se refiere al procedimiento de formación, desarrollo y diferenciación de todos los tipos de células sanguíneas. Todos los componentes de la sangre celulares se derivan de células madre hematopoyéticas, incluyendo leucocitos y eritrocitos. Los leucocitos o glóbulos blancos (WBC) son las células del sistema inmunitario que defienden al organismo tanto contra enfermedad infecciosa como contra materiales foráneos. Los eritrocitos son las células en forma de disco, biocóncavas, no nucleadas que contienen hemoglobina y estas células son esenciales para el transporte de oxígeno. Una reducción en el número de glóbulos blancos se denomina leucopenia mientras que anemia se refiere a ese estado que existe cuando hay una reducción por debajo de lo normal en el número de eritrocitos, la cantidad de hemoglobina o el volumen de glóbulos rojos empaquetados en la sangre. Pueden producirse trastornos de la sangre y los varios tipos de leucopenia y anemia por una variedad

de causas subyacentes, incluyendo quimioterapia (por ejemplo anemia inducida por quimioterapia) y cánceres (por ejemplo anemia relacionada con cáncer) . Por tanto, hay una necesidad de composiciones y métodos novedosos para estimular la hematopoyesis y tratar los efectos secundarios no deseados de la mielosupresión inducida por quimioterapia y terapia por radiación.

Enfermedades renales El riñón es un órgano estructuralmente complejo que ha evolucionado para realizar varias funciones importantes: excreción de los productos residuales de metabolismo, regulación de sal y agua corporal, mantenimiento de equilibrio ácido apropiado, y secreción de una variedad de hormonas y autocoides. Las enfermedades del riñón son 35 tan complejas como su estructura, pero su estudio se facilita dividiéndolas por sus efectos sobre cuatro componentes morfológicos básicos: glomérulos, túbulos, intersticio y vasos sanguíneos. Desafortunadamente, algunos trastornos afectan a más de una estructura y la interdependencia anatómica de estructuras en el riñón implica que el daño a una casi siempre afecta de manera secundaria a las demás. Por tanto, independientemente del origen, hay una tendencia para todas las formas de enfermedad renal a destruir en última instancia los cuatro componentes del riñón, culminando en insuficiencia renal crónica. Por ejemplo, en enfermedades autoinmunitarias tales como diabetes mellitus, los riñones son principales dianas para experimentar lesiones o daño tisular. La nefrectomía, o extirpación del riñón, un procedimiento que algunas veces se realiza en pacientes con cáncer de riñón (por ejemplo carcinoma de células renales) , puede tener un impacto negativo sobre la función renal en el riñón restante. La quimioterapia y la terapia inmunosupresora también son una fuente de efectos nocivos frente a los 45 riñones. Por tanto, existe una necesidad de fármacos con un buen perfil de seguridad que puedan administrarse a pacientes con enfermedad renal. También hay una necesidad de compuestos farmacéuticos que puedan prolongar la salud del riñón o protegerlo frente al deterioro hasta el punto en el que el riñón ya no puede funcionar.

Inflamación La enfermedad inflamatoria mediada por el sistema inmunitario (IMID) se refiere a cualquiera de un grupo de estados o enfermedades que carecen de una etiología definitiva pero que se caracterizan por rutas inflamatorias comunes que conducen a inflamación, y que pueden resultar de, o desencadenarse por, una desregulación de la respuesta inmunitaria normal. Enfermedad autoinmunitaria se refiere a cualquiera de un grupo de enfermedades o 55 trastornos en el que la lesión tisular está asociada con una respuesta inmunitaria mediada por células y/o humoral a constituyentes del organismo o, en un sentido más amplio, una respuesta inmunitaria frente a sí mismo. Los tratamientos actuales para enfermedad autoinmunitaria pueden clasificarse en general en dos grupos: los fármacos que reducen o suprimen la respuesta inmunitaria frente a sí mismo y los fármacos que tratan los síntomas que surgen de la inflamación crónica. En mayor detalle, los tratamientos convencionales para enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, principalmente artritis) son (1) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tal como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco y ketoprofeno; (2) corticoides tales como prednisona y dexametasona; (3) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) tal como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina A, Sandimmune™, Neoral™ y FK506 (tacrolimus) ; (4) productos biológicos tales como las proteínas recombinantes Remicade™, Enbrel™ y Humira. Aunque numerosas terapias están 65 disponibles, los tratamientos convencionales no son eficaces de manera rutinaria. Resulta más problemática la toxicidad asociada que a menudo impide el uso prolongado necesario con una enfermedad crónica. Por tanto, hay

una necesidad de compuestos que sean útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con inflamación, incluyendo enfermedad autoinmunitaria crónica y no crónica.

Estrés oxidativo El estrés oxidativo está provocado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno y una capacidad del sistema biológico de desintoxicar fácilmente los productos intermedios reactivos o reparar fácilmente el daño resultante. Aunque las especies reactivas de oxígeno pueden ser beneficiosas, ya que se usan en la señalización celular y por el sistema inmunitario, también están implicadas en muchas enfermedades. Por tanto, aún existe una necesidad de compuestos que puedan ayudar a mantener un equilibrio apropiado en niveles de especies reactivas de oxígeno con el fin de evitar daño a la célula o sus componentes que pueden provocarse por efectos tóxicos de tales especies reactivas.

La presente invención trata estas necesidades de nuevos métodos de tratamiento, compuestos y composiciones 15 farmacéuticas.

Como parte de su investigación en curso de nuevas entidades químicas para su uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, los inventores han inventado sales de ácido 3-pentilfenilacético. La invención no se refiere a versiones de ácido 3-pentilfenilacético que no son sales debido a que este ácido es extremadamente difícil de manipular y es difícil de caracterizar debido a su higroscopicidad.

Antes de la presente invención se desconocían sales de ácido 3-pentilfenilacético tal como se definen en el presente documento. También se desconocía el uso de sales de ácido 3-pentilfenilacético para la prevención y/o el tratamiento de (i) trastornos sanguíneos, (ii) trastorno renal y/o una complicación de trastornos renales; (iii) una enfermedad relacionada con inflamación; y/o (iv) trastorno relacionado con estrés oxidativo.

Características adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la revisión de la divulgación, figuras y descripción de la invención a continuación.

Breve sumario de la invención La presente invención se refiere a sales, composiciones y regímenes de tratamiento para la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades y estados en sujetos.

Un aspecto particular de la invención se refiere a sales de ácido 3-pentilfenilacético y su uso en la prevención y/o el tratamiento de (i) trastornos sanguíneos (por ejemplo anemia, neutropenia) ; (ii) trastornos renales y/o complicaciones de trastornos renales; (iii) enfermedades relacionadas con inflamación (por ejemplo enfermedad autoinmunitaria) ; y (iv) estrés oxidativo.

Otro aspecto relacionado de la invención se refiere al uso de una sal representada por cualquiera de las fórmulas tal como se definen en el presente documento para la fabricación de un medicamento y/o para la fabricación de medicamentos y composiciones farmacéuticas. Un ejemplo particular es una composición nefroprotectora que comprende una sal de ácido 3-pentilfenilacético tal como se define en el presente documento, y un portador farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere además a métodos de prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades y estados incluyendo, pero... [Seguir leyendo]

1. Sal representada por la fórmula:

en la que X+ es una sal de adición de base.

2. Sal según la reivindicación 1, en la que X+ es un catión sodio, potasio o litio. 10

3. Sal según la reivindicación 1, en la que X+ es un catión sodio.

4. Composición farmacéutica que comprende una sal según cualquier reivindicación anterior y un vehículo

farmacéuticamente aceptable. 15

5. Sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de un estado seleccionado de (i) trastornos sanguíneos, (ii) trastornos renales, nefropatías y/o complicaciones de trastornos renales; (iii) enfermedades relacionadas con inflamación; y (iv) trastornos relacionados con estrés oxidativo.

6. Sal para su uso según la reivindicación 5, en la que el estado es anemia o neutropenia.

7. Sal para su uso según la reivindicación 5, en la que el estado es nefropatía.

8. Sal para su uso según la reivindicación 5, en la que el estado requiere nefroprotección frente a efectos tóxicos que 25 surgen del tratamiento con un agente quimioterápico.

9. Sal para su uso según la reivindicación 5, en la que el estado es una enfermedad inflamatoria mediada por el sistema inmunitario o una enfermedad autoinmunitaria.

10. Sal para su uso según la reivindicación 9, en la que la enfermedad relacionada con inflamación se selecciona de artritis, lupus eritematoso sistémico (LES) , PTI, glomerulonefritis, vasculitis, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, síndrome de Sjögren, enfermedad de Still, uveítis, esclerodermia, miositis, síndrome de Reiter y síndrome de Wegener.

11. Sal para su uso según la reivindicación 5, en la que el estado es un trastorno relacionado con estrés oxidativo seleccionado de enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, artritis, aterosclerosis, enfermedad de Parkinson, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad de Alzheimer, síndrome de fatiga crónica y enfermedades autoinmunitarias.

12. Procedimiento para preparar la sal de sodio de ácido 3-pentilfenilacético, comprendiendo el procedimiento:

a) calentar una mezcla de (3-bromofenil) acetato de etilo y 1-pentino en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado y PdCl2 (PPh3) 2, para proporcionar (3- (pentin-1-il) fenil) acetato de etilo;

b) reducir el (3- (pentin-1-il) fenil) acetato de etilo para dar (3- (pentil-1-il) fenil) acetato de etilo; y

c) hidrolizar el (3- (pentil-1-il) fenil) acetato de etilo.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que se lleva a cabo el calentamiento en un tubo sellado. 50

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que se calienta el tubo a 80ºC durante 2 h.