ALCOHOLES GRASOS DE LONGITUD DE CADENA MEDIA COMO ESTIMULADORES DE LA HEMOTOPOYESIS.

El uso de una composición que comprende uno o más compuestos descritos mediante la fórmula 1:

H3C(CH2)nOH (1)

donde n = 7-11, para la producción de un medicamento para estimular la hematopoyesis en un paciente que necesite tratamiento.

Alcoholes grasos de longitud de cadena media como estimuladores de la hematopoyesis REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU. N.º 60/614.478, presentada el 1 de octubre de 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al tratamiento de la mielosupresión. En particular, esta incluye el tratamiento de la anemia y/o la neutropenia asociadas con el uso de quimioterapia o radioterapia. La presente invención también se puede utilizar en el tratamiento de la anemia provocada por la insuficiencia renal crónica o en el tratamiento de pacientes infectados por VIH con AZT (zidovudina) y/o en el tratamiento de la neutropenia provocada por infecciones, enfermedades hematológicas o deficiencias nutricionales. La presente invención también se refiere a la reducción de la toxicidad farmacológica y el aumento de la eficacia farmacológica. En particular, la presente invención se refiere al uso de alcoholes grasos de longitud de cadena media, tales como octanol, decanol, dodecanol o análogos de estos, como estimuladores de la hematopoyesis, la proliferación de células madre hematopoyéticas y/o la proliferación de uno o más de los progenitores de los glóbulos rojos o blancos (por ejemplo, eritrocitos, leucocitos, neutrófilos, granulocitos, megacariocitos o cualquier combinación de estos) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La quimioterapia se refiere al uso de agentes citotóxicos tales como, sin carácter limitante, ciclofosfamida, doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5fluorouracil, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino y clorambucil, para erradicar células y tumores cancerosos. Sin embargo, estos agentes no son específicos y, particularmente en dosis elevadas, son tóxicos para las células normales que se dividen rápidamente. La radiación ionizante también es tóxica para las células normales que se dividen rápidamente. Esto suele provocar varios efectos secundarios en pacientes que se someten a quimioterapia o radioterapia. La mielosupresión, que consiste en una reducción grave de la producción de células sanguíneas en la médula ósea, es uno de estos efectos secundarios. Se caracteriza por el desarrollo de anemia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia. La neutropenia crónica grave también se caracteriza por un descenso selectivo del número de neutrófilos circulantes y una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas.

La esencia del tratamiento del cáncer con fármacos quimioterapéuticos consiste en combinar un mecanismo de citotoxicidad con un mecanismo de selectividad para las células tumorales con un elevado grado de proliferación frente a las células huésped. Sin embargo, es poco habitual que los fármacos quimioterapéuticos presenten dicha selectividad. La citotoxicidad de los agentes quimioterapéuticos limita las dosis administrables, afecta a los ciclos de tratamiento y pone seriamente en riesgo la calidad de vida del paciente con cáncer. El tratamiento del cáncer con radioterapia presenta desventajas similares.

Aunque otros tejidos normales también se pueden ver afectados negativamente, la médula ósea es particularmente sensible a los tratamientos específicos de proliferación tales como la quimioterapia o la radioterapia. La toxicidad crónica y grave de la médula ósea, la cual es un efecto secundario común de las terapias del cáncer, provoca una disminución del recuento de células sanguíneas y anemia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y/o trombocitopenia. Una causa de dichos efectos es la disminución del número de células hematopoyéticas replicantes (por ejemplo, células madre pluripotentes y otras células progenitoras) , provocada tanto por el efecto letal de los agentes citotóxicos o la radiación sobre estas células, como por la diferenciación de las células madre provocada por un mecanismo de retroalimentación inducido por el desgaste de los compartimentos de la médula más maduros. La segunda causa es la reducción de la capacidad de autorregeneración de las células madre, la cual también está relacionada con efectos tanto directos (mutación) como indirectos (envejecimiento de la población de células madre) (Tubiana, M. et al. Radiotherapy and Oncology 29:1-17, 1993) . De este modo, los tratamientos del cáncer suelen provocar una reducción de los glóbulos rojos o eritrocitos y de los glóbulos blancos o leucocitos (que están constituidos predominantemente por neutrófilos) en la circulación general.

Los eritrocitos son células bicóncavas con forma de disco y no nucleadas, que contienen hemoglobina y son esenciales para el transporte de oxígeno. La hemoglobina es un tetrapéptido que contiene cuatro sitios de unión para el oxígeno. La anemia se refiere a la afección que tiene lugar cuando se produce una reducción por debajo del nivel normal del número de eritrocitos, la cantidad de hemoglobina o el volumen de glóbulos rojos empaquetados en la sangre, según se caracteriza mediante la determinación del hematocrito. Se considera que el hematocrito o “volumen de glóbulos rojos” es un indicador particularmente fiable de la anemia. Habitualmente, los valores medios en adultos sanos del recuento de glóbulos rojos (106/mm3) , hemoglobina (g/100 mL) y hematocrito (el volumen de glóbulos rojos empaquetados en mL/100 mL) para hembras y machos (a nivel del mar) son de 4.8 ± 0.6 y 5.4 ± 0.9, de 14.0 ± 2.0 y 16.0 ± 2.0, y de 42.0 ± 5.0 y 47.0 ± 5.0, respectivamente, según se describe en Harrison's Principles of Internal Medicine, 8.ª edición, Apéndice-Tabla A-5, McGraw Hill (1977) . En humanos sanos, los eritrocitos se producen en la médula ósea y se liberan a la circulación, donde sobreviven durante aproximadamente 120 días. Posteriormente son eliminados por el sistema de monocitos-fagocitos.

La anemia es un síntoma de varias enfermedades y trastornos. Por lo tanto, se debe clasificar la anemia según sea su etiología. Por ejemplo, la anemia aplásica se caracteriza por la ausencia de la regeneración de los eritrocitos y es resistente a la terapia. En estos pacientes, existe una disminución notable de la población de células madre mieloides, eritroides y trombopoyéticas, lo cual provoca pancitopenia. La anemia hemolítica está provocada por una supervivencia acortada de los eritrocitos y la incapacidad de la médula ósea de compensar su tiempo de vida reducido. Puede ser hereditaria o puede estar provocada por la quimioterapia, una infección o un proceso autoinmunitario. La anemia con deficiencia de hierro se refiere a una forma de anemia que se caracteriza por unas reservas de hierro bajas o inexistentes, una concentración de hierro en suero baja, una concentración de hemoglobina baja o un hematocrito bajo, etc. La deficiencia de hierro es la causa más habitual de anemia. La anemia perniciosa, que suele afectar mayoritariamente a adultos, está provocada por una insuficiencia de la mucosa gástrica para secretar el factor intrínseco adecuado, lo que provoca una absorción deficiente de la vitamina B12. La anemia depranocítica está provocada por un defecto determinado genéticamente en la síntesis de la hemoglobina. Se caracteriza por la presencia de eritrocitos falciformes en la sangre. Los citados anteriormente son solamente algunos ejemplos de los muchos tipos de anemia conocidos en medicina. Sin embargo, en el contexto de la presente invención, es de especial interés abordar la anemia asociada con el uso de quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cáncer. Según una declaración publicada en BioWorld Today (página 4, 23 de julio de 2002) , aproximadamente 1.2 millones de pacientes con cáncer se someterán a quimioterapia citotóxica en los Estados Unidos este año y aproximadamente 800 000 o un 67% de ellos padecerán anemia. Además, la anemia también se relaciona con la enfermedad renal de estadio terminal, como es el caso de los pacientes que requieren diálisis periódica o trasplante de riñón para sobrevivir. Esto cae dentro del contexto de la insuficiencia renal crónica o la situación clínica en la que existe una degradación de la función renal progresiva y normalmente irreversible.

La eritropoyetina (EPO) es una glicoproteína con un peso molecular de 34 000 que se produce en el riñón. La EPO estimula la división y la diferenciación de los progenitores eritroides comprometidos en la médula ósea (células BFU-E) y mantiene la viabilidad celular (inhibición de la apoptosis de las células BFU-E y CFU-E) . Los efectos biológicos... [Seguir leyendo]

1. El uso de una composición que comprende uno o más compuestos descritos mediante la fórmula 1:

H3C (CH2) nOH (1)

donde n = 7-11, para la producción de un medicamento para estimular la hematopoyesis en un paciente que necesite tratamiento.

2. El uso de la reivindicación 1, donde dicha composición comprende al menos decanol.

3. El uso de la reivindicación 1, donde dicha composición comprende al menos dodecanol.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde se administra al menos un componente de dicha composición para alcanzar una concentración superior a 1 μM en sangre.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con mielosupresión provocada por la quimioterapia.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con mielosupresión provocada por la radioterapia.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con neutropenia provocada por la quimioterapia.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con neutropenia provocada por la radioterapia.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con anemia provocada por la quimioterapia.

10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con anemia provocada por la radioterapia.

11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con neutropenia provocada por una enfermedad hematológica, o una infección, o una deficiencia nutricional o neutropenia inducida por fármacos.

12. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha composición estimula la hematopoyesis en pacientes con anemia provocada por insuficiencia renal crónica, o una enfermedad renal de estadio terminal, o provocada por un procedimiento médico o quirúrgico, o la anemia inducida por fármacos.

13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicha composición se administra simultáneamente con una cantidad farmacológicamente eficaz de un factor estimulador de colonias humano, y donde la cantidad farmacológicamente eficaz del factor estimulador de colonias se reduce en presencia de dicha composición.

14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicha composición se administra por separado de una cantidad farmacológicamente eficaz de un factor estimulador de colonias humano, y donde la administración se puede realizar antes y/o después de administrar dicha composición pero no se puede administrar simultáneamente.

15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicha composición se administra simultáneamente con una cantidad farmacológicamente eficaz de una eritropoyetina, donde la cantidad farmacológicamente eficaz de la eritropoyetina se reduce en presencia de dicha composición.

16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde dicha composición se administra por separado de una cantidad farmacológicamente eficaz de una eritropoyetina humana, donde la administración se puede realizar antes y/o después de administrar dicha composición pero no se puede administrar simultáneamente.

17. Una composición que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de uno o más compuestos descritos mediante la fórmula 1:

18. La composición de la reivindicación 17, donde dicha composición comprende al menos decanol.

19. La composición de la reivindicación 17, donde dicha composición comprende al menos dodecanol.

H3C (CH2) nOH (1)

donde n = 7-11, para su uso en la estimulación de la hematopoyesis en un paciente que necesite tratamiento.

20. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde dicha composición comprende además una cantidad farmacológicamente eficaz de un factor estimulador de colonias humano.

21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde dicha composición comprende además una cantidad farmacológicamente eficaz de una eritropoyetina humana. 10

22. Uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por los compuestos descritos mediante la fórmula 1: H3C (CH2) nOH (1)

donde n = 7-11, para su uso con el fin de aumentar el número de glóbulos rojos y/o blancos en un paciente que necesite tratamiento.

23. El uso de la reivindicación 22, donde el compuesto consiste en decanol.